2021年FDA批准的新药解读（一）

截止目前，FDA已经批准40余个新药，我们已经对这些产品完成整理以供广大朋友参考，但鉴于篇幅有限，我们将分三到四个部分分享，欢迎关注。

Commave therap公司的注意力缺陷多动症（ADHD）新药在3月2日获得了FDA批准，这是一种右哌甲酯和右哌甲酯前药组成的复方制剂。在一项随机双盲设计的临床试验（NCT03292952）中，150名6-12岁的ADHD患者，按1:1分组使用本品或安慰剂治疗，结果显示本品治疗组SKAMP（Conners, Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn and Pelham量表）综合评分相比基线下降4.87分，而安慰剂组则上升了0.54分。本品可视为右哌甲酯的升级品，由于前药需要酶代谢产能发挥作用，一方面延长了哌甲酯的作用时间，另一方面则降低了药品的滥用。ADHD在美国有庞大的治疗市场，一度规模高达130亿美元，尽管近年来市场规模出现了萎缩，但也是制剂改良的主要方向。尽管如此，本品的优势有限，上市后5年内销售额突破5亿美元的可能较小。

3月10日，继EMA之后，AVEO Pharma的表皮细胞生长因子（VEGF）受体抑制剂终获FDA的批准，用于成人复发或难治性的肾细胞癌（RCC）三线治疗。在一项开放标签的临床试验（NCT02627963）中，既往接受过2种或3种全身性疗法的复发或难治性RCC患者分别接受本品或索拉菲尼治疗，本品治疗组中位（n=175）PFS、OS分别为5.6个月和16.5个月，而索拉菲尼组（n=175）则分别为3.9个月和19.2个月。本品已经于2017年获得EMA的首次批准，但RCC患者并不多，且疗效并没有十足的亮点，在激烈的竞争中并没有展现出优势，四年来的销售额尚未超过1亿美元，即便此次获得FDA批准，但成为重磅炸弹的潜力不大，EVP预测2026年的销售额为1.55亿美元。

3月18日，FDA批准了强生的鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1P1)调节剂,用于复发型多发性硬化症(MS) 治疗。FDA批准本品上市是基于一项随机、双盲、活性对照的临床试验（NCT02425644）。符合入组条件的患者分别接受本品和特立氟胺治疗104周，结果显示本品治疗的567名患者，年化复发率为0.202，特立氟胺治疗的566名患者，年化复发率为0.290，风险比为0.83，达到预设的主要终点。另外核磁共振（MRI）成像结果显示，本品治疗组的钆增强（GdE）T1病变数和新发或扩大的T2病变数分别比特立氟胺治疗组低58.5%和55.7%，也达到了预设的终点。尽管MS是一个巨大的市场，但近年来获批新品众多，而且此前已经有多个S1P1获批上市，留个强生的机会已经不多。由于MS多发于高纬度地区的白人，中国人种发病率较低，该病一直鲜有企业布局，但随着近年来专家们的积极推荐，国人对MS的重视程度也明显提高，在CNS领域，MS未来有望成为一个值得关注的治疗市场。

3月22日，FDA批准了Zealand公司的胰高血糖素类似物，用于6岁以上儿童或成人严重低血糖治疗。三项临床试验评估了本品的疗效，试验A（NCT03378635）和试验B（NCT03688711）是针对成人严重低血糖患者设计的试验，试验A有170名患者入组，并按2:1:1的比例分别接受本品、安慰剂和胰高血糖素治疗，三组中位血糖恢复时间分别为10、40和12分钟。试验B有45人入组，按3:1的比例分别接受本品或安慰剂治疗，两组中位血糖恢复时间分别为10和35分钟。试验C（NCT03667053）是针对6岁以上儿童设计的临床试验，该试验共招募了42名患者，设计与试验A相同。本品、安慰剂和胰高血糖素治疗组的中位血糖恢复时间分别为10、35和10分钟。胰高血糖素是严重低血糖的最常用药物，但年销售额始终未突破10亿美元，本品作为胰高血糖素的升级品，EVP预测2026年的销售额为2.68亿美元。值得一提的是，中国目前没有胰高血糖素产品，尽管严重低血糖可以临时注射葡萄糖急救，但对于糖尿病患者而言，注射葡萄糖又会带来新的生理性问题（如加剧血糖紊乱），因此胰高血糖素是有不可替代的临床地位的。

2月3日，继PMDA之后，默克雪兰诺公司的原癌基因蛋白c-Met 抑制剂再获FDA的（加速）批准，用于MET 外显子14跳跃突变的NSCLC 治疗。在一项开放标签的临床试验（NCT02864992）中，152 名MET 外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者接受了本品治疗，ORR为43%，经治患者（n=83）亚组的中位DOR为11.1个月，初治患者（n=69）亚组为10.9个月。在NSCLC患者中，MET 外显子14 跳跃突变发生率约为3% ~ 4%，而且此前已经有数个产品获批上市，市场前景有限，EVP预测2026年的销售额为5.05亿美元。

2021年2月5日，FDA加速批准了TG therap公司的磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，用于抗CD-20制剂治疗失败/复发的边缘区淋巴瘤或至少接受过三种系统疗法失败/复发的滤泡性淋巴瘤治疗。FDA批准本品上市是基于两项早期临床试验的初步结果。试验一(NCT02793583)是一项针对边缘区淋巴瘤患者设计的开放性单臂试验，69名患者接受了本品的治疗，ORR率为49%，其中CR和PR分别为16%和 33%。试验二(NCT02793583)是一项针对滤泡淋巴瘤患者设计的临床试验，117名符合入组条件的受试者接受本品治疗后，ORR为43%，其中CR和PR分别为3.4%和 39%，中位DOR为11.1个月。边缘区淋巴瘤是一种非常罕见的非实体瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的3%，治疗手段比较有限，滤泡淋巴瘤患病率稍高，约占非霍奇金淋巴瘤的12%，2016年有1.4万名美国人确诊为该病，但考虑到此前已经有多个PI3K抑制剂获批，本品的市场空间较为有限，EVP预测2026年的销售额为2.96亿美元。

2月11日，FDA批准了再生元公司的NGPTL3抑制剂，用于12岁及以上儿童或成人家族性纯合子高胆固醇血症患者治疗。在一项随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验（NCT03399786）中，65名患者按2:1的比例分别接受了本品或安慰剂治疗24周，结果显示本品治疗组患者LDL-C水平下降了47.1%，而安慰剂组则升高了1.9%[。家族性纯合子高胆固醇血症是一种极为罕见的遗传性高血脂症，患病率约为1/25万，治疗方案有限，现有的大部分降脂药都没有显著的疗效。尽管患者少，但在美国具有完善的罕见病保障体系，所以本品可以通过高价策略，让每年的销售额提高到上亿美元。除了获批适应症外，再生元还在开展其它类型高血脂症的临床试验，以扩大用药人群，如果再生元获得成功，NGPTL3将会是PCSK9之后另一个重要的降脂靶点。

2月12日，FDA批准了G1 Therap公司的CDK4/6抑制剂，用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率。小细胞肺癌约占肺癌的15%-20%，其中约70%的患者处于广泛期。小细胞肺癌仍以化疗为主，在高剂量化疗时，降低骨髓抑制率有助于患者完成化疗过程。三项临床试验证明了本品的疗效，在试验一（NCT03041311）中，54名接受本品治疗的患者在第一个疗程的化疗中严重中性粒细胞减少的持续时间（DSN）为0天，而接受安慰剂治疗的53名患者为4天，两组出现严重中性粒细胞减少（SN）的患者比例分别为1%和26%，达到了主要终点；接受本品治疗的患者在整个化疗过程中平均每个疗程出现剂量下调或不良反应的患者比例为0.021，而安慰剂组为0.085，同样达到了次要终点。试验二（NCT02499770）和试验三（NCT02514447）分别有77和61名患者参加了试验，所得结果与试验一类似。在此之前，FDA已经批准了三个CKD4/6抑制剂，HR阳性、HER阴性的乳腺癌市场已经被瓜分殆尽，进度落后的G1 Therap只能差异化市场，EVP预测本品在2026年的销售额为5.83亿美元，也算是对这种策略的认可。

2月22日，FDA加速批准了Oncopeptides公司开发的多肽药物偶联物（PDC），地塞米松联用，用于治疗既往接受过至少四线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）。本品经过水解后产生美法仑起到治疗作用，但相比普通的美法仑，本品的亲脂性更高，细胞穿透力更强，具有更强的细胞杀伤力。在一项单臂设计的临床试验（[NCT02963493）中，157名符合入组条件的患者在接受了本品联合地塞米松治疗，在获得可评估数据的97名患者中，ORR为23.7%，中位持续缓解时间为4.2个月。在全球范围内，大约有1万名MM四线治疗患者，每年销售额上亿美元应该不是问题。但遗憾的是该产品的临床试验并没有达到预设终点，该公司被迫撤回了申请。

2月25日，Sarepta Therap公司的小核酸药物获得了FDA批准，用于外显子 45 跳跃突变的杜氏肌营养不良症 (DMD)。在一项随机双盲的临床试验（NCT02500381）中，111名7-13岁的患者在经过至少24周的皮质醇治疗后，按2:1随机接受本品或安慰剂治疗96周。完成96周的双盲研究后，所有患者再次被纳入长达48周的开放性治疗。试验的中期有效性评价指标为48周肌营养不良蛋白水平相比基线值的变化，在获得评估数据的43名患者中，本品治疗组（n=27）48周的平均肌营养不良蛋白水平为常人的1.74%，而安慰剂组（n=16）为0.76%，分别相比基线提高了0.81和0.22，达到统计学显著性差异。尽管DMD是一种及其罕见的疾病，但近年来已经发展成为一个巨大的市场，流行病学数据显示每5000个存活男婴中可能会出现一例患者，DMD由多种基因突变导致，大约只有8%的DMD患者属于外显子 45 跳跃突变，EVP预测2026年的销售额为2.02亿美元。

2月26日，FDA批准了Oigin公司的cPMP（环吡喃单磷酸）底物替代疗法，用于A型钼辅因子缺乏症（MoCD）治疗。三项开放标签的单臂临床试验共获得13名患者的疗效数据，并使用18名未经治疗患者的自然生长史作为对照。结果显示，本品治疗的患者1年和3年存活率分别为92%和84%，1年和3年期随访的平均存活时间分别为11个月和32个月，而未经治疗的患者1年和3年存活率分别仅为67%和55%，1年和3年期随访的平均存活时间分别仅为10个月和24个月，使用本品治疗患者相比未经治疗患者的死亡风险风险比为0.18。MoCD是一种非常罕见的疾病，其表现是进行性产后脑病、难治性癫痫以及肌无力等，患者很少存活超过4年。A型MoCD患者因为基因突变而无法产生cPMP导致三磷酸鸟苷（GTP）合成障碍，本品是一种cPMP底物替代疗法，为患者合成GTP提供了可能，EVP预测2026年的销售额可达0.29亿美元。

1月19日，FDA批准了默沙东、拜耳联合研发的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）调节剂，用于心衰治疗。在一项名为VICTORIA的随机双盲性大型临床试验中，5050名伴有症状的慢性心衰患者（纽约心脏病协会心功能分级II-IV 级）参与了本品的疗效评估。经过11个月的治疗，本品治疗组（n=2526）中35.5%的患者因血管病死亡或心衰住院，而安慰剂组（n=2524）为38.5%，风险比为0.90，达到了主要终点，其中本品治疗组血管病死亡率和心衰住院率分别为16.4%和27.4%，而安慰剂组分别为17.5%和29.6%。尽管心衰患者多，市场潜力大，但meta分析数据显示，本品的疗效并不比SGLT2抑制剂和沙库巴曲缬沙坦占优，EVP预测2026年的销售额仅为3.89亿美元。

1月21日，FDA批准了GSK和强生的长效HIV鸡尾酒方案，用于病毒长期被抑制、无治疗失败史、且对Cabotegravir或利匹韦林无疑似耐药性患者的现有治疗方案替代。Cabotegravir是一种整合酶抑制剂，而利匹韦林是一种非核苷类逆转录酶抑制剂。在一项多非劣性临床试验中（ NCT02951052），病毒处于抑制状态（体内病毒载量不超过50拷贝/ml）的患者分别继续接受口服疗法（n=308）或改用本品治疗（n=308），48周后，口服治疗组有1.0%的患者病毒RNA载量超过50拷贝/ml，而本品治疗组为1.6%，达到非劣性标准。在另一项开放标签的非劣性临床试验中（NCT02938520），接受多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定导入治疗16周后，体内病毒处于抑制状态的患者，分别继续接受口服疗法治疗（n=283）或改用cabotegravir/利匹韦林（n=283）治疗（口服一个月然后注射），48周后，口服治疗组有2.5%的患者病毒RNA载量超过50拷贝/ml，而本品治疗组为2.1%，也达到非劣性标准。Cabenuva是一种长效纳米晶制剂，Cabenuva的上市有望改写艾滋病必须每日一次或多次服药的历史[vii][viii]，市场潜力方面，EVP预测2026年的销售额可达6.81亿美元。

1月22日，FDA批准了一种环孢素类似物，与免疫抑制剂联用治疗成人活动性狼疮肾炎（LN）。在一项随机双盲、安慰剂对照、为期52周的临床试验（NCT03021499）中，357名SLE并伴有III型到V型（国际肾脏病学会/肾脏病理学会分类）LN的患者，在背景治疗下按1:1的比例使用本品或安慰剂添加治疗52周。结果显示治疗组和安慰剂分别有40.8%和22.5%的患者达到完全肾应答标准（主要终点）。其中尿蛋白与肌酐比值≤0.5 mg/mg的患者比例分别为45.3%和25.0%，eGFR≥60 mL/min/1.73 m2或eGFR相比基线下降不超过20%的患者比例分别为82.1%和75.8%。流行病学数据显示，系统性红斑狼疮（SLE）发病率与人种相关，不同人种发病率在1/10万-9/10万之间，其中15%-55%的SLE患者会发展为LN，治疗需求较大，而本品作为治疗LN的首个口服疗法，EVP预测2026年的销售额可达10.92亿美元，是一个潜在的重磅炸弹。

参考文献：略