辉瑞：“立普妥”的成功之路

截至2011年11月阿伐他汀仿制药在美国上市，“立普妥”创造了14.5年共1250亿美元销售记录，阿伐他汀成为医药史上第1个“超级重磅炸弹”，即年销售额过百亿美元的药物，并连续7年维持百亿美元水平。完成了同靶点第五个上市的后来者到医药史上最畅销药物的飞跃，看看Pfizer是如何淋漓尽致的发挥从而创造医药史上的奇迹。

3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA）是胆固醇合成的限速酶，20世纪60年代，Siperstein等证明HMG-COA还原酶的功能是催化HMG-COA转化为HVA，抑制该酶的活性会有效减少胆固醇的生物合成，进而降低血浆胆固醇。由于底物HMG-COA是水溶性的，易于代谢消除，不会造成累计毒性，所以相对于胆固醇合成途径下游蛋白，HMG-COA还原酶更适合成为药物靶点。20世纪70年代开始，研究和开发HMG-COA还原酶抑制剂，即他汀类药物，成为新的降血脂药物的研究方向。

阿伐他汀和其它他汀药物的体外活性和组织选择性比较：阿伐他汀抑制鼠肝细胞HMG-COA还原酶的IG50为0.6nmol/L，强于洛伐他汀2.7 nmol/L和普伐他汀的5.5nmol/L；阿伐他汀对人肝脏、脾脏和肾上腺组织的HMG-COA还原酶抑制活性相当，洛伐他汀对肝脏以外的组织活性相对较强，两者在各组织中的活性均高于普伐他汀。阿伐他汀给药2h后肝组织分布高于其它组织28-254倍，而洛伐他汀的组织分布相对比较广，给药2h后在肝脏组织的浓度仅为阿伐他汀的1/4。由于肝脏是胆固醇合成的主要场所，阿伐他汀的肝组织选择性预示着更高的药效和更低的不良反应。经过临床试验证明在降低LDL-C方面，阿伐他汀10mg剂量已经显现与其它他汀40mg相当的药效，在80mg剂量比其它他汀最高剂量的药效强40%。

阿伐他汀的研究于开发的起点是已知靶点的“快速跟进”和“模仿创新”，最终在临床实验中用充分翔实的数据证明了啊伐他汀是“同类最佳”，为商业开发奠定了坚实的科学基础。

1997年初，阿伐他汀上市时，洛伐他汀已经上市10年了，做为后来者，如何与已经进入市场的其它他汀类药物竞争呢？有竞争力的价格，Pfizer公司决定利用价格战来打击竞争者。价格战的成功还取决于出色的临床试验剂量设计，FDA批准了10mg，20mg，40mg和80mg四种规格的片剂，而且通常10mg的剂量就能获得其它他汀类40mg相同的疗效。医生和病人都会有相同的感觉：既然FDA批准80mg规格，在10mg剂量服用时相当安全的，何况少花钱！。这也为阿伐他汀成为预防用药奠定了基础。

在Pfizer看来，在实验室中研发新药与促进患者获得这些药物同等重要，故Pfizer一贯坚持为终端客户（医生和病人）服务的市场理念。正是基于这样的经营理念，Pfizer一直致力于建设并掌控药品销售渠道，将一系列专利药做成“重磅炸弹”药物。

当FDA批准立普妥时，Pfizer公司已经提前培训了2000多名销售代表，在营销战的第一年里，对医生进行了近百万次拜访，说服他们给患者试用药品，完成并购后，Pfizer更是建立培训营，招募和训练了1.3万名销售代表，发动了更为强劲的销售攻势。通常，临床医生非常关注新药的疗效和安全性数据，Pfizer不断把立普妥上市后新的临床研究结果传递给医生，让他们随时了解这些信息。医生们往往感觉到在Pfizer的商业拜访中有学术方面或信息方面的收获。

Pfizer也很重视另一个终端客户-病人或潜在的服用者。美国人口众多、未实现全民医保，且高脂饮食导致的高血脂发病率很高，有非常大的潜在市场。大规模的临床试验已经正式他汀药物在预防动脉粥样硬化和冠心病方面的积极作用，于是Pfizer公司大打大众广告，与美国心脏病协会联合发起一项“向着目标前进”的降胆固醇公众健康运动，鼓励患者向医生施压。活动取得了立竿见影的效果，有数百万患者受好奇心驱使服用立普妥，很多人一边服用立普妥，一边大快朵颐、继续享受高脂膳食，立普妥成为了一种真正的“改善生活方式药物”。

对“立普妥”这样的产品，市场独占期每延长1个月就意味着10亿美元的销售额，因此Pfizer密集采用知识产权和法律手段为该产品保驾护航。

1986年5月30日申请化合物专利（US4681893），保护消旋体阿伐他汀；

1991年2月26日，申请R,R-光学纯阿伐他汀专利（US5273995），后者是保护立普妥的主专利，比前者延迟5年，美国又给与原创公司约6个月的市场独占权奖励，其在美国的期限届满日为2011年6月28日。Pfizer还曾申请制剂、晶型、复方等后续专利，希望进一步延长保护期。

印度仿制药公司Ranbaxy在2004年以US5273995专利是通过不公正行为获得的，因为支持这一对映异构体专利的数据公开不充分为由提起讼诉，但没成功。此后又挑战Pfizer的制剂专利，通过在司法上的艰难对峙与周旋，Pfizer于2011年6月于Ranbaxy公司达成和解，Pfizer承认制剂不侵权，但仿制药延期

5个月即2011年11月30日上市。

立普妥的主专利由于历史原因没有进入中国，但1999-2006年间立普妥获得了中国的行政保护。北京红惠和河南天方两家企业抢在1999年前报批新药成功，可以上市销售。然而，优先权为1995年7月的阿伐他汀晶型专利在中国进行了申请，所以国内企业不得不以无定形粉末，而不是最优的I晶型上市。国内企业随后发起晶型专利挑战，知识产权局已于2009年6月认定该专利无效，Pfizer遂采用惯于实施的拖延战术继续上诉，至今没有结案。由于按照法律规定在最高法院没有终审判决前，国内企业不得采用I晶型，拖延期间的实际获益者还是Pfizer。

立普妥的市场推广一直受到严格监察。Pfizer投入亿万美元广告费，其中不乏“标签外促销”，FDA曾多次对这些广告发出警告，来自联邦医疗补助、工会以及告密员工的种种批评也经常将Pfizer推上法庭。在每个审理阶段，Pfizer都会请来多位专家和法律界精英，这些诉讼最终往往以罚款方式告终。

灵活运用经济、商业、法律、知识产权多种策略，Pfizer使立普妥的销售额节节攀升，并尽量延长垄断销售期。2004年，阿伐他汀成为历史上第1个“超级重磅炸弹”。创造了14.5年共150亿美元销售记录。阿伐他汀完成了由同靶点第五个上市的后来者到医药史上最畅销药品的飞跃，这个奇迹的创造者使Pfizer。

参考文献：白东鲁 沈竞康 新药研发案例研究：明星药物如何从实验室走向市场。