PrP先导物探险记

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今天哈佛和Broad的科学家上线了一篇文章（）https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.18.159418v1.full），回顾过去5年寻找朊毒体蛋白（PrP）先导物的历程。作者用了几种筛选不可成药蛋白配体的新技术，如基于片段的核磁技术STD、热迁移技术DSF、DEL、和VS。这些努力最后只找到一个活性极差（>1 mM）、但结合确定的苗头化合物，遗憾的是这颗千里地一棵苗还无法优化。作者同一天在一个博客文章总结这类高难工作需要注意的5P，即pipelines, PAINS, platforms, pivots, and priorities。

药源解析

这篇文章的主要作者Eric Vallabh Minikel本是MIT的工程院研究生，2012年因为妻子发现携带朊毒体PRNP D178N变异面临英年早逝危险而与妻子同时转行学习生物制药、进入化学生物学大牛Schreiber小组，这个事在当年是一个新闻。因为家人得病而进入制药行业的例子并不罕见，其中最有名的是Pompe疾病药物 Myozyme就是患者父亲改行开发的。这个故事后来被搬上荧屏、成为《良医妙药》的原型，现在福泰的主打产品CFTR系列药物也最早是一个患者的商人父亲牵头开发的。临渊羡鱼不如退而结网、take matter into your own hands是个优良传统。

朊毒体病十分罕见，美国估计只有300人。这么小的市场依靠制药业确实比较难，尤其是靶点本是也不简单。朊毒体蛋白是个胞外蛋白、功能不是很清楚，但如果受到感染（如当年的疯牛病）或有变异可能造成折叠出错、引起致死性中枢病变。靶点算是个高度确证的靶点，但这个蛋白不大、用小分子控制其稳定性是个高难工作，这比阻断受体或酶的结合腔难度要高很多。当然理论上这是可以做到的，上面提到的CFTR就有三类不同小分子配体可以帮助恢复变异CFTR的生理功能，只是这个领域的知识空白远多于传统的酶抑制剂。发现新药如同大风天的足球比赛，远射虽然偶尔成功但要尽量避免、知识空白处基本全是坑。

作者提到的5P是所有早期药物发现都要面临的挑战， PrP这样高难度靶点的挑战则更突出。作者说的pipelines并不是指产品线，而是确证先导物的系列评价实验。不可成药靶点根据定义是高活性配体很少见，所以多数苗头化合物活性很低。这一是令信噪比更低、很多线索实际只是噪音，二是令所谓的PAINS有了更多空子可钻。PAINS就是指那些在很多测试都有一定信号但并不能与蛋白真正结合的地痞流氓式化合物，是不可雕的朽木、无法优化。所以对苗头化合物进行严格鉴定非常重要，这需要一系列物理、生物测试，如同总统竞选。Platform这里是指别人已经建立的平台能帮助你评价早期粗糙化合物，这对设施不全的小公司尤其重要。Pivot原意指转向，这里是说什么时候转向、或放弃一个项目。这是大小公司都要面临的关键问题，没有一个项目毫无可能、也没有一个项目板上钉钉，如何评价成功可能和所需资源支持是新药发现最重要的工作。浅尝辄止、一意孤行这两个极端在新药中的界限非常模糊，通常只有回头看发牢骚时有点用。Priority与此相关，少花钱多办事的项目应该获得更高优先权。

所有这些障碍的根源是靶点本身的难度。上穷碧落下黄泉、两处茫茫皆不见是因为要找的东西本来就极少，如果要筛一个激酶估计上面很多问题都能避免。PrP本身结构不适合小分子药物、细胞功能模糊，与阿尔茨海默病靶点Tau有点类似。这些筛选技术虽然偶尔有成功案例，但与HTS比并没有在难成药靶点显示体制优势。事实上如果我们假设经过几十亿年大浪淘沙而胜出的天然产物有其奥妙，那么这些只能产生简单化合物的技术注定只会在某些特殊情况下会有一定作用。现在作者已经转向使用RNA技术来调控PrP的表达，这虽然要面临一系列新的挑战、但蛋白本身的弱点都一笔勾销了。