丨猎药人俱乐部研究团队整理
Moderna的RSV疫苗于今年6月份获批，成为首个将mRNA应用范围成功扩展到新冠以外领域的公司。在各界的关注中，Moderna近日宣布“高层换血” ，由凯雷集团创始人大卫·鲁宾斯坦加入Moderna的董事会，以帮助这家制药商“有效地扩大规模”。而Moderna原有的两位董事会成员，作为联合创始人的化学工程师Robert Langer，Flagship的合伙人Stephen Berenson将从董事会离职。Langer在Moderna创立时，主要提供递送用的纳米颗粒方面的技术支持，他和Judah
Folkman在1976年时发表了用于在生物体内递送蛋白质和核酸的早期开创性文献。他的离职被认为是Moderna从一家Biotech转型的标志。
相比于通过转型“重新出发”的Moderna，俯瞰整个mRNA领域，似乎曾经的mRNA三巨头早已分道扬镳：与在mRNA持续深耕的Moderna有所区别，BioNTech采取了完全不同的发展方向，努力跻身ADC和细胞治疗领域；而另一家曾经的mRNA三巨头之一CureVac则早已无力迎战，宣布启动重组，并将传染病管线转让给GSK。
行业重新洗牌，不变的是mRNA技术与其他疫苗模式相比仍具备灵活性、安全性等等优势。RSV获批后，更多基于mRNA的病毒感染预防用疫苗、肿瘤治疗性疫苗以及蛋白替代疗法已蓄势待发，仅Moderna就有两款mRNA疫苗有望于2025年上市。
此外，更多新型biotech公司涌入mRNA赛道，旨在突破mRNA工程和递送方面的创新，在化学修饰、递送载体、制剂工艺等技术创新领域发挥所长。根据医药魔方数据库，2024H1全球共有14家mRNA疫苗企业获得融资，融资总金额近10亿美元，金额几乎与2022、2023年全年持平。
全球mRNA疫苗融资趋势（来源：医药魔方数据库）
国内mRNA行业在短暂休整后也迎来新的生机。国内对于mRNA产品的审批速度已明显加快：据不完全统计，2024H1共有7款国产mRNA获得NMPA临床批件，已经超过2022、2023年的全年获批数量，其中阿法纳生物、石药集团更是仅在半年中就获得了多项批准。
国产mRNA产品获得国内临床批件数量（来源：医药魔方）
短暂的新冠红利之后，市场波动中，国内mRNA企业加速战略调整，从产能布局转向研发创新。更值得期待的是，部分企业在技术上的优势已经得到MNC的关注。mRNA技术的应用进入了更加成熟与理性的新阶段，国内mRNA行业有望在技术研发、工艺到监管全方位走通之后，与欧美展开新一轮追赶。
管理层大“换血”，重新出发的Moderna背后的焦虑与希望今年 6 月份，Moderna 呼吸道合胞病毒疫苗mRESVIA（mRNA-1345）获得监管机构批准用于保护 60 岁及以上的成年人，使 Moderna 继新冠疫苗之后拥有第二个获批产品。然而获批消息一经披露，莫德纳股价盘前小涨一波后，却突然下跌不止，盘中一度跌近7%，截止收盘莫德纳股价下跌5.9%，报142.55美元/股。在这背后或许透露着市场对mRESVIA“生不逢时”的担忧。RSV疫苗领域广阔的市场能让Moderna充分发挥mRNA技术的潜力，如果只看项目规划，那确实是新冠疫苗之后不错的“接班人”。可惜在这款疫苗获批一年前的5月，GSK的RSV疫苗获得FDA批准；6月，辉瑞的RSV疫苗紧随其后获批上市。面对已经上市售卖近半年的两款产品，mRESVIA在上市进度方面已经落在了下风，雪上加霜的是其疗效并没有特别明显的优势，甚至在长期保护效力上，该疫苗随访到18个月时，针对不同临床结局保护效力只有50%左右；而相比之下，GSK的Arexvy在2年后，对严重RSV疾病的有效性为78.6%；辉瑞的Abrysvo 在上市第2季中期的有效性为 77.8%。mRESVIA有效率的下降速度存在快于两位强力竞争者的可能性。因此从目前RSV疫苗领域产品竞争格局来看，mRESVIA开局就是hard模式。去年，两款已上市RSV疫苗共计销售额超过24亿美元，临床中最急迫的那一批需求显然已经被两款产品瓜分。且从接种人群角度出发，大部分人再次接种时也更倾向于选择与之前一致的品牌。鉴于此，华尔街一些分析师甚至怀疑，Moderna对于mRESVIA的销售额目标预期过于夸大。不过，虽然在商业层面mRESVIA能否带来高额的回报是未知数，但在技术层面，mRNA-1345确实给行业注入了极大的信心。从目前来看，mRNA-1345的主要竞争优势是安全性和便捷性。mRESVIA可以通过流感-新冠-RSV联合疫苗的方式，实现每年一针。而相较之下，另两款产品在减少总体疫苗接种次数上显然落于下风。与此同时，Arexvy和Abrysvo注射前需要更多的准备步骤，而mRESVIA采用预充式注射器，为临床医生节省了时间，降低出错风险。对于Moderna而言，mRESVIA弯道超车的关键显然在于市场份额。该公司曾制定了到2026年恢复增长的计划，这就需要在2-3年内扭转2023年的47亿美元亏损。由于Covid疫苗的销售额自大流行高峰期以来急剧下降，Moderna的 RSV 疫苗需要弥补大部分差额，才能实现公司的目标。在已上市两款RSV疫苗的背景下，要游说美国政府方面采购RSV疫苗可能就需要能够把握政府间关系的关键人物来实现。于是在几天前，Modern开始大换血：先是联合创始人离职，再是顶级PE大佬凯雷集团创始人大卫·鲁宾斯坦加入。Moderna首席执行官Stéphane Bancel在其声明中提到，大卫·鲁宾斯坦是帮助指导Moderna高效扩张的理想合作伙伴，同时也可以帮助Moderna打进新的市场和地理区域。当然，Moderna的希望除了RSV之外，还包括更多针对传染病、免疫肿瘤学、罕见病和自身免疫性疾病的在研产品。Moderna 已将其 mRNA 疫苗技术用于针对黑色素瘤和 CMV（一种可在怀孕期间感染婴儿的常见病毒）的后期试验；该公司还在研究新冠和流感疫苗的联合疫苗；另外还有大约 45 项临床在推进中。其中根据Moderna规划，其第三、四款mRNA疫苗可能将于2025年问世：- 流感疫苗mRNA-1010：mRNA-1010与葛兰素史克公司的 Fluarix Quadrivalent 相比，患者抗体滴度显著增加。莫德纳相信， mRNA-1010可以凭借免疫原性数据（即疫苗引发的免疫反应强度的数据）获得FDA的批准，而无需进行大规模的感染预防试验（即直接证明疫苗在预防感染方面的效果的试验）。Evaluate预计其2030年销售额能够达到23.5亿美元。
- CMV疫苗mRNA-1647：巨细胞病毒是美国新生儿出生缺陷的主要原因，目前尚未批准任何疫苗。莫德纳针对CMV开发的mRNA-1647疫苗的III 期试验 CMVictory 预计将于今年产生中期数据，完整的数据可能会在明年公布，疫苗有望在 2025 年底上市。Evaluate预计其2030年销售额可以达到16亿美元。
Moderna也在继续加码投资与合作以推进公司项目。比如，2024年3月27日宣布与Blackstone
Life Sciences 达成高达7.5 亿美元的开发和商业化资助协议，以推进 Moderna 的流感项目；宣布与OpenAI开展新合作，利用生成人工智能推进 mRNA 医学；与日本境内一家制药公司的COVID-19 产品净销售额签订了一项非独家知识产权许可协议，并支付预付款和低两位数的特许权使用费。
另据biospace网站的信息，一位长期担任生物制药公司高管和 Moderna 股东的人士在给两家公司首席财务官的匿名电子邮件中称，建议Moderna公司向默克公司出售个性化癌症疫苗mRNA-4157 (V940)，以获得可观特许权使用费。总而言之，手握多张底牌的 Moderna，在2024年能否实现从预期上半年收入3亿美元至全年收入40亿美元的大飞跃，仍然值得拭目以待。mRNA是一种有前途的治疗策略，除了用作传染病的预防性疫苗接种策略外，其他主要应用包括个性化癌症疫苗、工程细胞免疫疗法（CAR-T）、蛋白质替代以及罕见疾病、心血管疾病、癌症、自身免疫性疾病等基因编辑工具的表达。
然而，如何突破领先企业的专利限制随即成为一道挑战。此外，现阶段mRNA修饰技术和递送系统仍没有完全解决 mRNA 本身免疫原性以及长期大剂量使用的安全性难题。mRNA疗法需要产生高水平浓度的蛋白；mRNA疗法产生的蛋白的组织生物可利用度差、血循环中的半衰期短以及载体的靶向递送效率低；重复给药会激发先天免疫反应，从而导致蛋白表达水平下降。
针对mRNA药物最关键的技术壁垒和专利壁垒，目前mRNA的技术创新主要包括修饰、AI辅助序列设计、递送载体平台、制剂、产品等方面：
| 1）利用化学修饰的核苷来取代天然的核苷（特别是尿苷）来对mRNA序列的优化，显著降低mRNA被先天免疫系统识别的可能，提高蛋白的表达水平；2）基于RNA病毒的自我扩增机制，可以在细胞质中诱导自我扩增mRNA（samRNAs）序列的复制，从而降低给药的频率；3）使用环形RNA（circRNA）代替线形RNA，提高mRNA的纯度；4）优化载体递送系统，如使用脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，细胞外囊泡递送系统，生物模拟载体系统。5）AI辅助抗原设计和序列优化对疫苗的蛋白表达量、细胞免疫、体液免疫水平，疫苗的有效性、稳定性、成药性、专利保护性，以至于最后的临床数据，和真实世界保护效力和安全性，也起到至关重要的作用；6）储存稳定的mRNA疫苗和可吸入制剂、口服给药和无针贴剂等替代给药途径将推动疫苗接种和随后的市场增长。 |
因此，目前在资本市场获得关注的mRNA企业几乎都针对以上领域进行突破。2024H1全球共有14家mRNA疫苗企业获得融资，融资总金额近10亿美元，金额几乎与2022、2023年全年持平。在这其中，多家具有自主专利的序列设计、修饰和递送等关键技术平台：全球mRNA疫苗融资趋势（来源：医药魔方数据库）
诺恩基因（1月11日-战略投资-数千万元人民币）拥有独创的世界领先的miRFLP-miRNA定量检测与nLPX脂质体核酸递送双技术平台；
虹信生物（1月16日-Pre-A轮-数千万元人民币）耕核酸药物递送技术，拥有国内最大且具有完全自主知识产权的可离子化氨基脂质库，已申请十余项发明专利，包括多项PCT和欧美发明专利，其中4项专利已获得授权。
星核迪赛（4月30日-天使轮-近亿元人民币）已开发了两款特色LNP递送系统，即高安全性的肝实质细胞靶向的LNP和注射部位特异性表达的LNP，为开发治疗性mRNA药物提供了有力工具。
Radar（5月23日-种子轮-1340万美元）使用 RNA 传感器来表达特定的有效载荷，从而使平台实现了 "智能"、合理设计的精准疗法；
Ethris（6月18日-战略投资-500万美元）拥有稳定纳米粒子（SNaP）脂质纳米颗粒（LNP）平台，通过吸入或鼻腔喷雾实现肺部的局部给药；
剂泰医药（6月21日-C轮-1亿美元）是全球首家以人工智能驱动药物递送和药物发现的生物技术公司，集合人工智能、机器学习和量化模拟等先进技术，旨在实现更有效的创新递送材料设计、候选药物选择和制剂设计、“可编程核酸药物”开发与核酸递送设计。
Exsilio
Therapeutics（6月25日-A轮-8200万美元）致力于推进其基于自然界中可编程遗传元件的基因药物，这些元件可以通过mRNA编码，它们能够精确地将新基因插入到细胞DNA中的安全位点，具有可重复给药的潜力。
2024H1全球mRNA疫苗融资项目（来源：医药魔方数据库）
国内：审批加速，开始新一轮追赶
对于国内而言，开发mRNA，与传统生物药如重组蛋白相比，mRNA工艺开发和扩大生产存在门槛，缺乏适合mRNA的专用设备和耗材。另外，还缺乏扩大mRNA工艺的经验和知识，以及相关的监管不确定性。尽管如此，中国企业的布局并未大幅落后于海外。据不完全统计，mRNA技术赛道上，沃森生物、艾博生物、艾美疫苗、斯微生物、国药集团、中国生物、复诺健、蓝鹊生物、威斯津生物、康希诺、石药集团等等，新秀、老将纷纷踩足油门，加速赛跑。但相对而言，国内早期资本为mRNA带来“光鲜”身份的同时，也吹出了一定数量的“资本泡沫”，疫情过后，三款mRNA获批厂商并没与吃到新冠红利，其它未产生收入的mRNA企业，则陷入了更大的困境：2023年，在新冠风口风光两年的传信生物，黯然卖身百克生物，价值只有8.5亿元，并且，交易的条款极其严苛，不仅需要分步进行，更携带对赌条款；斯微生物因为各种经营问题，频繁登上热搜，艾博生物则基本消失在公众视线……6月，沃森生物也在组织调整中宣布与艾博生物终止新型冠状病毒mRNA疫苗和带状疱疹mRNA 疫苗的技术开发合作。当资本的泡沫出清，国内mRNA技术、产业链多年的打磨历练下，一些蛛丝马迹显示mRNA有望在今年迎来转机，例如，国内对于mRNA产品的审批速度已明显加快：据不完全统计，2024H1共有7款国产mRNA获得NMPA临床批件，已经超过2022、2023年的全年获批数量，其中阿法纳生物、石药集团更是仅在半年中就获得了多项批准。国产mRNA产品获得国内临床批件数量（来源：医药魔方）
有专家预测，mRNA技术绝不是昙花一现，在新冠疫苗之后，其有能力为攻克更多疾病贡献力量。未来国内的竞争将更多聚焦于技术创新、临床应用的深度与广度，以及药企综合能力的全方位比拼。这也意味着拥有底层技术积累、疫苗开发和临床开发经验的企业将有一定优势，
于是我们可以看到，在沃森宣布停止与艾博合作的同时，强调将继续推进mRNA技术平台其他疫苗产品的研发及产业化工作，并确立mRNA疫苗是成为公司六大BU之一。沃森作为疫苗巨头，早早布局mRNA技术并已经有了一定技术积累，而国内众多mRNA企业也不甘示弱，比如丽凡达生物开发了“一步法”合成，加帽效率超过95%，LNP封装效率超过95%；深信生物构建了成千上万种可离子化类磷脂库，从不同的设计思路来设计类磷脂；嘉晨西海基于自复制 mRNA 技术平台降低LNP用量及毒性……国内外重点企业mRNA递送系统核心技术比较（来源：同写意）更值得期待的是，部分企业在技术上的优势已经得到MNC的关注，例如近期三迭纪与BioNTech达成超12亿美元合作，基于3D打印药物技术开发口服RNA药物，成为中国制剂史上首个技术平台合作；几天前南京星辰智曜宣布，与默克公司就其自主研发的高效脂质库达成一项全面授权许可合作协议。在产品推进方面，在Moderna获批RSV疫苗的身后，已经有一批中国企业正在推进海外临床，达冕生物、深信生物、星锐医药的RSV疫苗陆续获得FDA临床试验申请批准，并已陆续开展临床1期试验；深信生物、阿法纳生物和石药集团等获CDE受理并均已获批开展临床试验。mRNA RSV疫苗竞争格局（来源： Vaccine之家）
另一个潜力领域是肿瘤mRNA疫苗，目前国内用于肿瘤治疗的mRNA药物临床研究也在积极推进中，如艾博生物、基研生物、瑞宏迪医药、华大吉诺生物等分别在EBV阳性恶性肿瘤、肝癌、淋巴瘤、胰腺癌、HPV等适应症上开展探索。行业加速出清、国内审批加速，我国mRNA技术的应用进入了更加成熟与理性的新阶段，期待mRNA行业有望在技术研发、工艺到监管全方位走通之后，与欧美展开新一轮追赶。
资料来源：
[1] 氨基观察：mRNA进入新起点
[2] 药时代：Moderna的大手大脚和BioNTech的精打细算，让这两家药企从相似走到截然不同
[3] 21新健康：新冠浪潮退去，mRNA技术如何破茧成蝶？
[4] 同写意：中国mRNA：浪潮之下，谁将上岸，谁在裸泳
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