推荐文章 | 我国药品附条件批准上市制度实施进展和启示

【关键词】 附条件批准上市；附条件批准；药品

附条件批准上市是指用于严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病、公共卫生方面急需的药品，现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但已有临床试验数据显示疗效并能预测其临床价值，在规定申请人必须履行特定条件的情况下，基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，基于Ⅲ期临床试验期中分析数据，经评估获益大于风险的也可附条件批准上市^[1]。附条件批准侧重于减少上市前临床试验的研究周期，从而加速药品上市进程，以保障公众迫切的用药需求。

附条件批准上市制度自 2020 年正式实施以来取得了积极成果。在2020-2022年国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心） 批准的新药申（new drug application，ＮＤＡ）中，通过附条件批准上市分别占比为7.21％ ，18.58％和17.47％ 。特别是在新型冠状病毒感染（以下简称新冠） 疫情期间这一制度发挥了重要作用，5种新冠疫苗和16种新冠病毒治疗药物均为附条件批准上市。但我国实施附条件批准上市制度的时间较短，法规体系仍不完善，仍存在配套指导文件缺失、程序衔接不明确、上市后监管不完善等问题，可能影响这项制度在我国的顺利实施，甚至产生新的用药安全隐患。本研究通过文献和数据统计分析，从适应证、加速审评时间、临床试验、上市后要求、纳入医保情况等方面综述我国附条件批准上市药品的情况，进而分析附条件批准上市制度的实施效果和存在的问题，并提出相关建议。

我国附条件批准上市药品数量来源：2024-2019年的数据来源于宋茵茵等^[2]、唐辉等^[3]的研究；2020-2023年的数据来源于国家药品监督管理局发布的年度药品审评报告^[4-6]。通过查询药审中心网站的药品技术审评报告，整理研究所用的药品品种、适应证、药审中心承办时间、批准上市时间、上市后研究、上市后风险管理等信息。通过查询米内网和药智网的药品信息，统计研究所用药品上市后研究进展、纳入医保的数量和时间。

由于存在药品新增适应证和2种药品联合用药治疗同一适应证的情况，为方便统计，采用“品种／适应证”作为数量统计单位，即首次获批的品种数量或新增的适应证数量。同时，由于新冠疫苗、新冠病毒治疗药物受理号不对外公开，无法准确查询审批信息，故部分指标不纳入统计。由于部分药品未能获得受理号而无法查询相应的药品审评报告，故关键临床试验、上市后要求情况仅纳入2020-2022年数据，纳入医保情况采用2024-2022年数据。具体纳入数据情况见图1。

▲图1-研究流程图

2.1 附条件批准上市药品基本情况

自2024年我国第1件附条件批准药品西达本胺片上市以来，2014-2023年间共有122件药品（品种/适应证） 附条件批准上市，其中35件为新增适应证。2015-2017 年间无药品附条件批准上市，2018-2021年间附条件批准上市药品数量持续增长，2022-2023年间数量减少（ 见图2）。根据2023年度药品审评报告，已有 19个品种转为完全批准^[7]。在适应证分布上，抗肿瘤药物占比最高（75.41％ ），其次为新冠疫苗和治疗药物（10.66％ ），见图3。

▲图2-2014-2023年我国附条件批准上市品种／适应证的数量分布

▲图3-2014-2023年我国附条件批准上市品种／适应证的种类分布

在品种类别上， 主要为生物制品 （64件， 占52.46％ ），其次为化学药（56 件，占45.90％ ），中药仅淫羊藿素软胶囊（国产） 和香雷糖足膏（进口）2项。同时，国产药品占比（69件，占56.56％ ） 高于进口药品（53件，占 43.44％ ），见图4。

▲图4-2024-2023年我国附条件批准上市品种／适应证的类型和数量分布

2.2 加快具有突出临床价值的临床急需药品上市

附条件批准上市制度的实施可有效加快具有突出临床价值的药品上市，满足临床急需。2014-2023年间附条件批准上市药品（新冠疫苗、新冠病毒治疗药物无法准确查询审评信息，故不纳入统计），自药审中心承办至批准上市所需的平均时间为12 个月，中位数时间为11个月（范围为1-22个月），见表１。

▲表1-2014-2023年附条件批准上市品种／适应证审评审批时间情况

因2020年7月1日起新版《药品注册管理办法》正式施行，其中针对审评时限进行部分调整，为更直观对比，选择2021-2022年药审中心建议批准的NDA数据进行对照研究。经统计，2021-2022年通过常规批准上市的药品平均审评时间约为21个月，仅通过附条件批准的为16个月，同时通过优先审评审批和附条件批准的为10 个月，同时通过优先审评审批、附条件批准和突破性疗法的为12个月，见表2。以2022年通过附条件批准、优先审评和突破性治疗认定的抗肿瘤药为例，均为在我国尚无有效治疗手段或具有突出临床疗效的临床急需药品，平均审评时间约为12.7个月，比同年常规批准的抗肿瘤药快1.6个月上市，见表3。综上所述，附条件批准程序与其他加速程序的组合应用更有助于加快具有突出临床价值的临床急需药品上市。

▲表2-2021-2022年药审中心建议批准上市的药品自承办至批准上市所需时间

▲表3-2022年部分附条件上市抗肿瘤药审评信息

Ｒ／ Ｒ：复发性／ 难治性；ＦＬ：滤泡性淋巴瘤

2.3 支持附条件批准的关键临床试验

以下从临床试验设计、终点指标的选择和临床试验阶段三方面探讨支持附条件批准的关键临床试验的基本情况。2020-2022年附条件批准上市药品（新冠病毒治疗药物和新冠疫苗除外） 涉及关键临床试验的共91项（其中12件品种/适应证有2项关键临床试验，1件品种/适应证有3项），其中终点指标为客观缓解率（Objective response rate, ORR）的Ⅱ期单臂临床试验占比最高（47项，占比51.65％ ）。在临床试验设计上，主要分为单臂临床试验（ 占67.03％ ）和随机对照临床试验（占 32.97％ ）。在临床试验阶段上，主要分为Ⅰ期（占2.20％ ）、Ⅱ期（占68.13％ ）和Ⅲ期临床试验（占29.67％ ）。在主要终点指标的选择上，使用ORR的临床试验有54项（占比59.34％ ），见图 ５。

▲图5-2020-2022年附条件上市药品的关键临床试验情况

2.4 附条件批准上市药品的上市后要求

2.4.1 上市后研究 

确证性临床试验是药品附条件批准上市后研究的主要内容，其中部分进口药品除要求递交全球确证性临床研究外，还要求在中国开展或纳入合适比例的中国受试者上市后临床研究，以优化中国患者的给药剂量或给药方案。在2020-2022年附条件批准上市药品中，上市前确证性临床试验的进度不同，据此制定的上市后临床研究计划也存在差异。① 部分药品上市前未进行确证性临床试验，需要启动新的临床试验。如替雷利珠单抗注射液上市后要求包括进一步细化并完善上市后确证性Ⅲ期临床研究方案，在批准上市后1年内启动Ⅲ期临床研究，并在5年内完成^[8]。② 部分药品上市前已进行阶段性研究，可继续正在进行的临床试验。如甲磺酸奥美替尼片上市后要求包括按计划完成正在进行的Ⅲ期临床试验确证性随机对照研究，按年度报告进展，完成的研究及时提交完整的总结报告^[9]。

除此之外，部分药品还需要完善药学研究、真实世界研究、特殊人群的用法用量研究等。在2020-2022年附条件批准上市药品的公开技术审评报告中，4项品种/适应证要求完成上市后药学研究，7项品种/适应证要求开展真实世界研究，见表4。

▲表４-2020-2022年附条件批准上市品种/适应证需要完成的其他上市后研究

PK：药动学；BICR：设盲的独立评审委员会；NSCLC：非小细胞肺癌；PTC：甲状腺乳头状癌；最新进展数据检索截至2024年3月10日；上表仅列举部分需完成“特殊人群用药”的药品

2.4.2 上市许可有效期与研究完成日期

2020-2022年附条件批准上市药品中仅2项明确药品注册证书有效期，分别为奥雷巴替尼片3年和注射用卡非佐米5年。明确上市后临床试验时间期限的品种／ 适应证有46 项 （ 占比58.97％ ）， 期限范围为1~6年，见图6。同时，未明确期限的品种／ 适应证中3项要求按年度提交报告，有1项提出在获批后6个月内与药审中心沟通该研究的具体方案，4项提出在不晚于上市后第3年与药审中心沟通临床试验进展，1项不晚于5年。    

▲图6-2020-2022年附条件批准上市药品完成上市后临床试验的时间期限

2.4.3 上市后风险管理 

上市后风险管理计划的内容主要包括产品信息、安全性事项、药物警戒计划、上市后有效性研究、风险最小化措施等。基于不完全统计，总结归纳附条件批准上市药品上市后风险管理计划中的基本内容和需要额外关注的内容，见表５。

▲表5-附条件批准上市药品上市后风险管理计划的主要内容

《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行） （修订稿征求意见稿）》 ［下文简称《工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》］要求自附条件批准上市起每12个月向药审中心书面报告上市后研究进展^[10]。2020-2022年附条件批准上市药品中，6项上市后要求中明确需每年提交安全性报告，其他还包括按计划、按 ICH E2或相关法规要求等提交安全性报告。如注射用卡瑞利珠单抗要求上市后2年内每6个月提交安全性更新报告，2年后根据药品的安全性情况对安全性更新报告的更新时限进行重新要求^[11]。

2.5 附条件批准上市药品纳入医保情况

我国附条件批准上市与常规批准上市的创新药纳入医保情况基本相同。2014-2022年有44件（占43.56％ ）附条件上市的品种／ 适应证纳入医保（截至2023年8 月），其中抗肿瘤药物占比最高，为84.09％ 。在程序上，附条件上市药品仅在《医保药品目录》中的备注栏显示“该适应证的完全批准将取决于正在进行的确证性临床试验的结果”^[12]。在时间上，从药品或新增适应证附条件上市至首次纳入医保的平均时间约为15个月，时间范围为1-60个月，见图7。

▲图7-2014-2021年附条件上市的品种/适应证纳入医保情况

3.1 建立中药附条件批准上市的有效机制

我国附条件批准上市药品以化学药和生物制品为主，中药仅2项。中药淫羊藿素软胶囊和香雷糖足膏的附条件批准一方面满足了一定的临床需求，另一方面也为推动中药研发和加快中药审评审批改革开辟新思路。2021年2月，国务院办公厅印发《关于加快中医药特色发展若干政策措施的通知》，强调要优化中药审评审批管理，“建立中药新药进入快速审评审批通道的有效机制”^[13]。淫羊藿素软胶囊和香雷糖足膏为中药附条件批准上市提供了良好的探索，建议参考其经验，推动建立中药附条件批准上市的有效机制。

3.2 完善附条件批准程序与特别审批程序的衔接

通过数据统计分析，附条件批准程序与其他加速审评程序的组合应用可有效加快具有临床价值的临床急需药品上市。目前，附条件批准与优先审评审批通过适用范围形成衔接流程，纳入突破性治疗药物程序的药品可在申请上市许可时提出附条件批准申请，但与特别审批未明确衔接程序。附条件批准适用于危重疾病和公共卫生方面急需的药品和疫苗，而特别审批适用于突发公共卫生事件急需药品，在适用情形上二者存在交叉；在应用中，2020-2023年共12件药品品种/适应证同时通过这2 条快速通道上市，但特别审批仍实行2005年发布的指导文件。建议监管部门尽快修正《药品特别审批程序》，增加与附条件批准程序有效衔接的内容，如在申请受理相关章节明确“对于特别审批的品种，申请人经评估符合相关条件的，也可以在申请药品上市许可时提出附条件批准申请”。此外，参考优先审评审批，在附条件批准程序的适用范围内增加符合特别审批情形的药品，形成两程序间的有效衔接。

3.3 推动相关指南的编纂和替代终点的开发并公开信息

支持附条件批准的关键临床试验主要是以ORR为终点指标的Ⅱ期单臂临床试验。ORR等替代终点存在可能无法证实与临床结局存在真实因果关系的隐患，因此建议尽快发布我国替代终点验证认定指南。同时，参考欧美等国家或地区政策，出台相关政策鼓励和引导多方参与替代终点的开发^[14]。我国还应定期公开替代终点相关数据，根据疾病类型、研究进展推荐替代终点，以提高附条件批准上市的效率^[15]。

3.4 科学行使药品审评自由裁量权

附条件批准上市药品的药学要求与常规批准上市药品相同，但2020-2022 年附条件批准药品的上市后研究还包括药学研究，这是因为在实际审评审批过程中，药品附条件批准的纳入标准由多个因素共同影响，无法完全量化或固化，使药审中心具有定的自由裁量权。但是，自由裁量权的不合理使用会放大附条件批准固有的安全性和有效性风险^[16]。药品审评过程中自由裁量权的使用需要经过科学评估，建议成立针对药品附条件批准的专家咨询委员会，并在附条件批准的审评过程中至少召开一次专家咨询会，对附条件批准药品的审评提供技术支持和决策建议，以此协助药审中心科学审查，使自由裁量权的行使更加科学合理。

3.5 持续完善附条件批准上市程序

确证性临床试验的完成率是附条件批准上市制度最关注的风险之一，一项研究表明批准前启动确证性临床试验可能会使附条件批准的药品更早转为完全批准^[17]。2020-2022年，附条件上市药品存在部分药品上市前未启动和已启动确证性临床试验2种情况，而2023年8月发布的《工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》要求提交附条件批准上市申请前，申请人应已启动确证性研究，原则上后续附条件批准上市的药品将不会存在批准前未启动确证性临床试验的情况。上市后要求的完善将保障确证性临床试验的完成，降低公众的用药风险。但是，目前对上市后研究的要求比较笼统，建议监管部门规范细化上市后要求的相关条款，从风险防控的角度，根据不同种类药品的风险差异化注册证书中载明的条件，防止条款泛化。如参考美国加速批准程序，按照抗肿瘤药、抗传染病药、疫苗、非恶性血液学、神经系统和其他分类，并针对不同种类药品上市后研究的研究类型、终点指标的选择、受试者人群等进行差异化要求和指导。

《药品附条件批准上市技术指导原则（试行） 》2020年版和《药品附条件批准上市申请审评审批工作流程（试行） 》 中未明确附条件批准上市的上市许可有效期^[18]。通过统计分析和文献研究，在2020-2022年附条件批准上市药品的上市许可有效期最长为5年，但具体研究时限由沟通决定，根据2023年发布的《工作程序（试行） （修订稿征求意见稿）》，完成时限原则上不超过4年，药品注册证书有效期为5年，并细化了注销程序。研究时限的明确有助于企业按时完成上市后研究，但是目前尚缺乏对上市后研究的过程监管。在研究中发现，部分药品正在进行或已完成上市后要求的研究，表明能确证其预期的临床获益，附条件批准上市程序在满足临床急需且保障用药安全上具有一定成效。但部分药品未查询到相关研究的信息，不排除检索问题、数据库尚未纳入相关信息、企业尚未上传相关信息或尚未开启该项研究等原因。因此，建议监管部门加强过程监管和信息公开，要求企业提交上市后研究计划时间表，通过对重要时间节点的过程监管保障上市后研究如期完成^[19-20]。

3.6 基于风险分担的医保支付方式

通过统计分析和文献研究，附条件批准与常规批准的创新药在纳入医保的程序、时间等因素上基本相同。但是，附条件批准药品的安全性、有效性存在风险，真实世界应用结果尚不明确，且缺乏经济性数据。因此，针对附条件批准药品的特点，建议医保支付方可选择风险分担的医保支付方式，如证据发展支付、按节点支付等，使药品供付双方分担预算风险和健康风险^[21]。

（后台回复关键词：1107推荐文章 ▶ 获取PDF文件）