1.分子胶前世今生

首次提出分子胶概念的是哈佛大学化学生物学家斯图尔特·施赖伯（Stuart Schreiber）。1992年，他在研究论文（Immunophilin-sensitive protein phosphatase action in cell signaling pathways）中阐述了免疫抑制剂环孢菌素A与其受体环孢亲和蛋白的结合模式，两者之间存在高亲和力相互作用，他将小分子环孢菌素A视作“分子胶水”。

环孢菌素A以分子胶形式发挥作用

截图来源：Cell，药融咨询整理

如今，最广为人知的分子胶药物为沙利度胺（thalidomide）、泊马度胺（pomalidomide）等免疫调节剂。分子胶由于分子量小、易于成药、可调控蛋白间相互作用等特点，逐渐成为制药产业界备受关注的新型治疗技术。

2.技术原理

在各项生命活动中，蛋白质稳态调控是极为关键的生物学事件之一，蛋白质稳态失衡会导致毒性蛋白质的积累，从而导致各种疾病的发生。蛋白质稳态调控系统通常由蛋白质合成、折叠与去折叠、蛋白质降解三个部分组成，而体内天然蛋白质降解主要有两条途径，即泛素-蛋白酶体途径及自噬途径。

泛素-蛋白酶体降解途径：泛素是一种小分子蛋白，分子量约为8.45kDa，主要功能为标记待分解的蛋白质，从而使其被蛋白酶体降解。蛋白泛素化标记完成后，泛素可释放信号，进一步使待降解蛋白被蛋白酶体切割、降解成7-8个氨基酸长的肽段，进而降解成氨基酸。

分子胶技术是基于泛素-蛋白酶体降解系统的主要技术类型之一。在靶向蛋白质降解领域，分子胶通常为单价小分子（分子量小于500Da），其具体作用机制为改变E3连接酶表面，从而阻断E3连接酶与天然底物的结合，诱导待降解的特定蛋白结合于E3连接酶，进一步促进特定蛋白的泛素化修饰，最后使其被蛋白酶体降解。

某些与疾病相关的蛋白质由于其生物学特性的复杂性，可能具有多个结构域或多个功能位点，难以与药物分子形成稳定的结合，这些蛋白至今仍无法使用小分子药物或抗体等传统药物有效靶向，分子胶技术的发展则为解决该问题提供了可能性。

分子胶类药物作用机制

截图来源：Tocris Bioscience官网，药融咨询整理

3.分子胶代表药物

最早获批的分子胶药物为沙利度胺，商品名为反应停。上世纪六十年代，沙利度胺因具有镇静催眠作用且能有效抑制孕妇晨吐，而被作为新型镇静催眠类非处方药在德国获批上市。随后，由于母亲在孕期过度服用沙利度胺而导致胎儿“海豹样肢体畸形”，引发二十世纪最为著名的药害事件——“反应停事件”，这也是全球药物警戒史上的里程碑事件。

随后，沙利度胺被发现对多种难治性疾病都具有较好的疗效，但其药理作用机制并不明确。直至2010年，日本科学家发现沙利度胺分子结构中的一部分能够与CRBN（E3泛素连接酶）相互作用，另一部分能够连接至IKZF1/3蛋白，小分子沙利度胺诱导该两种蛋白靠近，随后CRBN泛素化IKZF1/3，导致IKZF1/3被蛋白酶体降解，继而调降下游MYC/SALL4/IRF4/TNF-α等蛋白的表达，从而发挥抗血管生成、抑制细胞增殖、抗炎症反应等作用。

沙利度胺及其类似物化学结构

截图来源：药融云全球药物研发数据库

目前，全球共有3款分子胶药物获批上市，分别是沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺，由于它们在实体瘤（如黑色素瘤、前列腺癌和分化型甲状腺癌等）和血液系统恶性肿瘤中的治疗中有显著效果，目前已获美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤等疾病。根据药融云全国医院销售（全终端）数据库，2023年我国沙利度胺胶囊、来那度胺胶囊、泊马度胺胶囊以及沙利度胺片等度胺类药物销售额合计为13.49亿元。

度胺类药物销售额

截图来源：药融云全国医院销售（全终端）数据库

4.跨国药企强势入局

基于分子胶技术的蛋白质降解剂开发目前尚处于起步阶段。国内外企业均在积极布局，但大多数在研项目仍处于临床阶段。随着分子胶技术的治疗潜力逐渐显现，大型跨国药企开始加大在这一领域的投资与合作力度，诺和诺德、默沙东、罗氏等药企强势入局。

2月28日，诺和诺德宣布与美国生物科技公司Neomorph合作开发分子胶以治疗罕见疾病，根据协议条款，Neomorph将收到里程碑付款以及研发资金，还有资格获得未来的临床、商业和销售里程碑付款，针对多个靶点的合作总额高达14.6亿美元。此外，Proxygen与德国默克、默沙东在去年签署了开发分子胶降解剂的协议，而Monte Rosa Therapeutics公司亦在去年与罗氏达成合作，将共同开发靶向癌症和神经疾病致病蛋白的分子胶药物。

国外分子胶相关公司统计（部分）

数据来源：Nature Biotechnology，药融咨询整理

国外分子胶领域的代表企业为Monte Rosa，该公司成立于2018年，总部位于瑞士巴塞尔，是一家致力于发现和开发一系列新型分子胶降解剂精密药物的生物技术公司。根据Monte Rosa官网，目前公司公开的产品管线共有6条，其中，1款产品进入了临床试验Ⅰ期阶段，其余5款产品处于临床前阶段。在研管线中，进展最快的MRT-2359是一款靶向GSPT1的口服分子胶降解剂，用于治疗过度表达一种Myc家族基因（c-Myc、N-Myc和L-Myc）的癌症,例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、血红素恶性肿瘤等。

Monte Rosa在研管线

截图来源：Monte Rosa官网

国内方面，分子胶领域的代表企业有康朴生物、成都分迪药业等。根据药融云数据库显示，2023年6月27日，分迪药业首个双靶点分子胶降解剂——FD-001胶囊在中国获批进入临床，在研适应症为复发/难治性血液肿瘤（以AML为主、包括MDS、MM、NHL等），注册类型为1类新药。该公司研发的分子胶降解剂FD-001从药物发现至获批临床用时仅11个月，在研发速度及效率方面具有显著优势。

FD-001研发信息

截图来源：药融云全球药物研发数据库

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