作者：Ting
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一种蛋白酶，通常分为四类：I类（HDAC1、2、3和8），II类（HDAC4、5、6、7、9和10），III类（酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖蛋白家族）和V类（HDAC11）。HDAC在基因调控、转录、细胞增殖、血管生成、迁移、分化和转移等生物学过程中发挥着重要作用，一些报道表明许多恶性肿瘤的发生与HDAC的异常表达有关，因此，HDAC是抗癌药物发现的极佳靶点。
近十年来，随着HDAC抑制剂的大量发现和对其研究的不断加强，其中一些已经进入市场。在药融云数据库中查询显示，目前以HDAC作为靶点进行药物研发的共有368项（图1），其中8种药物已获批上市（图2），另有44项已进入临床阶段。
图1 以HDAC为靶点的药物研发进展
来源：药融云全球药物研发数据库
图2 已获批上市的HDAC抑制剂
来源：药融云全球药物研发数据库
然而，目前可用的HDAC抑制剂大多是非异构体选择性的，存在疗效有限、耐药性和毒性等缺点。因此，近5年来，具有双靶向功能的异构体选择性HDAC抑制剂受到了学术界和工业界的广泛关注，并取得了较大进展。
双靶向功能的HDAC抑制剂主要分为以下几类：
1）蛋白酪氨酸激酶(PTK)和HDAC抑制剂；
2）周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和HDAC抑制剂；
3）磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和HDAC抑制剂；
4）拓扑异构酶/HDAC抑制剂；
5）烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)/HDAC双抑制剂；
6）溴结构域及超末端结构(BET) /HDAC抑制剂；
7）聚ADP-核糖聚合酶(PARP)/HDAC抑制剂；
8) 热休克蛋白90(HSP90)/HDAC抑制剂；
9) 微管蛋白/HDAC抑制剂；
10）HDAC和其他靶点的双重抑制剂。
在过去的几年中，已经发现许多双靶向功能的HDAC抑制剂是有效的抗癌药，其中一些已经进入临床试验阶段（图3）。
图3 双靶向功能的HDAC抑制剂的临床试验进展
双靶向功能的HDAC抑制剂仍然面临许多挑战，但也充满了希望，并可能为治疗各种疾病提供新的途径，特别是在单靶HDAC抑制剂表现出严重局限性或失败的癌症中，期待未来双靶向功能的HDAC抑制剂能带给我们更多好消息！
参考来源：Peng X, et al. Eur J Med Chem. 2020 Dec 15;208:112831.
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