FDA批准阿扎胞苷片新的口服疗法用于急性髓系白血病

FDA 白血病

摩熵医药（原药融云）

2020/09/08

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9月1日，美国食品药品管理局（FDA）批准百时美施贵宝Onureg（阿扎胞苷300毫克片剂，CC-486）用于继续治疗经强化诱导化疗后首次获得完全缓解（CR）或CR伴不完全血细胞计数恢复（CRi）且无法完成强化治疗的急性髓系白血病（AML）成人患者。

AML的治疗方案始终以蒽环类和阿糖胞苷组成的强化化疗方案（也称“3+7”方案）为基础。该方案能够使患者完全缓解率达到70%-80%，且高危患者联合大剂量阿糖胞苷或干细胞移植可获得约50%的长期存活率。但老年AML患者接受“3+7”方案治疗后预后较差，完全缓解率仅为50%-60%，2年存活率约为15%-20%。近年来，低甲基化药物（HMAs），如地西他滨（Decitabine）和阿扎胞苷（Azacitadine）逐渐用于临床治疗，且已被证明可改善老年AML患者的预后，可作为不适用强化化疗的患者的标准治疗方案。

Onureg是FDA批准的第一种且也是唯一一种针对缓解患者的持续AML治疗方法，是一种口服次甲基化剂，可整合到DNA和RNA中。主要作用机制是DNA的甲基化不足，以及对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性。低甲基化可能会恢复对细胞分化和增殖至关重要的基因的正常功能。

此次获批是基于关键性的3期QUAZAR® AML-001研究结果，与安慰剂相比，使用Onureg治疗使该研究的主要终点--总生存期（OS）提高了近10个月，具有统计学意义和临床意义。

与接受安慰剂的患者14.8个月（95% CI：11.7至17.6）相比，接受Onureg的患者从随机化时间开始的中位OS大于两年（24.7个月；95% CI：18.7至30.5）（危险比[HR]：0.69，95% CI：0.55至0.86；p=0.0009）。

在每个28天周期的第1至14天，Onureg的建议剂量为每天口服300 mg。继续使用Onureg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

不良反应

≥10％接受Onureg的患者的不良反应为恶心，呕吐，腹泻，疲劳/乏力，便秘，肺炎，腹痛，关节痛，食欲下降，发热性中性粒细胞减少，头晕和四肢疼痛。

警告和注意事项

与其他阿扎胞苷产品替代、骨髓抑制、骨髓增生异常综合征（MDS）患者可能出现早期死亡率增加和胚胎-胎儿毒性的风险。由于药代动力学参数的实质性差异，口服制剂不应代替静脉或皮下注射的阿扎胞苷，因为它可能导致致命的不良反应。在接受Onureg的患者中，分别有49%和22%的患者发生新的或恶化的3或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症。12%的患者发生发热性中性粒细胞减少症。应监测全血细胞计数，根据建议修改剂量，如果发生骨髓抑制，应提供标准的支持性护理。在研究AZA-MDS-003中，由于Onureg组与安慰剂组相比，早期致命和/或严重不良反应的发生率较高，因此早期停止了入组。在对照试验之外，不推荐使用Onureg治疗MDS。Onureg给孕妇使用时可能会导致胎儿伤害。

"在QUAZAR® AML-001研究中，继续使用Onureg治疗表明，在已实现首次完全缓解的成年AML患者中，总体生存获益，值得注意的是，鉴于其每日一次的口服制剂，对于患者来说非常方便，"澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德医院和莫纳什大学的QUAZAR® AML-001首席研究员、MBBS博士Andrew Wei指出。"这一批准应有助于将Onureg的持续治疗确立为化疗后首次获得完全缓解且无法继续进行造血干细胞移植等强化治疗的成人AML治疗的标准组成部分。"

此前Onureg获FDA优先审评，且2020年5月该适应症的上市授权申请（MAA）获得了欧洲药品管理局的批准，其他国家地区的研究还在持续进展中。