Teva氘代丁苯那嗪获批在即

4月30日，Teva（泰卫）的氘代丁苯那嗪片的上市申请（受理号为JXHS1900175、176、177、178、179、180）在NMPA的状态变更为"在审批"，这意味着国内首个氘代药物即将获批问世。

氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine）是一类囊泡单胺转运体2（VMAT2）抑制剂。VMAT2（囊泡单胺转运体2）是集中位于人脑中的蛋白质，其主要负责在联合前神经元的重新包装和运输单胺类分子（多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和组胺）。

该药最初由Auspex Pharmaceuticals研发，后被Teva收购。2017年4月FDA批准该药用于治疗亨廷顿舞蹈症，商品名为Austedo™，成为FDA批准上市的首个氘代药物，随后又被FDA批准用于治疗迟发性运动障碍。

与丁苯那嗪（Tetrabenazine，Xenazine）相比，氘代丁苯那嗪是将丁苯那嗪两个甲氧基（-OCH3）的上氢（H）原子被其同位素氘（D）取代的氘代物（-OCD3）。这一结构的变化使其代谢速度较丁苯那嗪的慢，且其疗效和安全性较丁苯那嗪有所提高。

自上市后，氘代丁苯那嗪销售额增长迅速，2018年、2019年的全球销售额分别为2.04亿美元和4.12亿美元。相信随着新适应，如原发性肌张力不全（I/II期）、运动障碍性脑瘫（III期）及抽动-秽语综合征（III期）的开发，氘代丁苯那嗪的销售额还会再上新台阶。遗憾的是，今年2月Teva宣布氘代丁苯那嗪在治疗中度至重度抽动秽语综合征患儿的临床2/3期ARTISTS 1和临床3期ARTISTS 2中均未能达到主要终点。

在国内，氘代丁苯那嗪于2018年11月被纳入《第一批临床急需境外新药名单》，适应症为迟发性运动障碍和亨廷顿氏舞蹈症。2019年12月，氘代丁苯那嗪的上市申请被CDE受理，2020年3月被纳入优先审评范围。

值得一提的是，氘代丁苯那嗪是按照《临床急需境外新药审评审批工作程序》提交相关资料直接递交的上市申请。根据临床急需境外新药审评审批程序，对罕见病治疗药品，在受理后3个月内完成技术审评，对其他境外新药，在受理后6个月内完成技术审评。笔者预计可能由于新冠疫情的原因，该药在受理后4个月余才完成技术审评，预计该药不日将在国内正式获批。

亨廷顿舞蹈症是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要表现为运动认知和精神功能方面的异常。而迟发性运动障碍是一种中枢神经系统疾病，症状特征是面部、躯干或四肢不自主的节律性重复运动，包括咂嘴、鬼脸、伸舌头、面部运动、眨眼和瘪嘴。这两种疾病的部分特点都是多巴胺亢奋，调节这些疾病中神经元多巴胺浓度，可以给患者带来益处。

目前获批治疗这两种疾病的药物非常有限，除了丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪，FDA还批准Neurocrine Biosciences公司的Ingrezza（valbenazine）用于治疗成人迟发性运动障碍。Ingrezza也是一款选择性VMAT2抑制剂，较氘代丁苯那嗪获批较晚，但其安全性较好，没有氘代丁苯那嗪抑郁和自杀念头的黑框警告（这两款药物获批的第一个适应症不同）。在国内，这两种疾病还没有药物获批上市，亟需有效治疗药物。

氘是自然界存在的氢同位素，将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性（H和D的形状差异小）。除了氘代丁苯那嗪，Teva还在开发左旋多巴的氘代衍生物SD-1077、文拉法辛氘代衍生物SD-254及吡非尼酮的氘代衍生物SD-560，目前均处在临床I期阶段。

此外，除了Teva，国内外还有多家企业布局氘代药物领域，如国外的BMS、Concert Pharma、Aclaris Therapeutics、Alkeus Pharma、DeuteRx、Euclises、Vertex 等企业。

在国内，泽璟生物、成都海创药业、同源康、正大天晴等企业也在开发氘代药物，其中泽璟生物的甲磺酸多纳非尼，是拜耳首创的索拉非尼的氘代物，被开发用于治疗多种肿瘤，目前其治疗晚期/转移性甲状腺癌和结肠的临床试验处于III阶段，据公司官网，泽璟生物已递交该药的上市申请。此外，泽璟生物的杰克替尼(原型药物为吉利德的JAK抑制剂Momelotinib)和奥卡替尼(原型药物为阿斯利康的EGFR T790M抑制剂奥希替尼)也属于氘代物，其中杰克替尼处于治疗斑秃、骨髓纤维化的II期临床阶段，奥卡替尼处于治疗晚期NSCLC及ALK阳性晚期NSCLC的I、II期临床阶段。海创药业的首个化合物HC-1119是一种新的雄激素受体（AR）拮抗剂，是恩杂鲁胺的氘代产品，目前正在开展针对mCRPC患者的全球多中心III期临床试验。

参考资料：

[1]NMPA官网

[2]泽璟生物、成都海创官网