Sage217重症抑郁三期失败

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今天Sage宣布其GABA受体阳性调控剂Sage217（又名Zuranolone）在一个叫做Mountain的三期临床失败。这个试验招募581位重症抑郁（MDD）患者，分别使用安慰剂、20、30毫克两个剂量的Sage217，一级终点是第15天的HAM-D分值差异。结果三组HAM-D改善分别为11.2、11.5、和12.6，区分未能达到统计显著、错过试验终点。今天Sage遭重创、股票下滑60%。

药源解析

中枢药物研发是个高危地区，二期到三期的转化成功率很低。Sage217在二期病情略重（HAM-D>24）人群产生非常优异疗效、15天与安慰剂HAM-D分值差异7点。这个三期的患者虽然病情略轻（HAM-D>22）但安慰剂表现与二期非常接近，只是217表现远不如二期。一个原因是不同日期患者HAM-D分值有较大波动，这个三期的其它几个时间点HAM-D分值差异都达到统计显著。之所以选择第15天作为一级终点是因为在二期临床第15天的差异最大、但应答与时间显然不是线性关系。另外一个影响因素是9%的高剂量组患者血药浓度极低， MDD患者对所有事情失去兴趣、包括按时服药，这也从一个侧面说明抑郁药物开发的困难。如果只分析按时服药患者则区分达到显著区分、如果只分析按时服药的重症患者（HAM-D>24）则差别更显著。遗憾的是这些都不是试验终点。

抗抑郁药物因为这些复杂因素所以开发非常困难，Sage217与已经上市用于产后抑郁的别孕烯醇酮制剂Zulresso都是GABA受体的别构调控剂。与传统的苯并二氮卓类药物（BZD）不同，这类神经甾体与突触和外突触GABA受体都有较强亲和力，所以疗效、副作用都有所不同。Zulresso虽然是首款产后抑郁药物但因为首过效应不能口服，所以不能作为长期用药。因为代谢太快需要静脉滴注60小时才能缓解症状，这个使用障碍大大限制了这个产品的销售。Sage217的PK性质很好，不仅可以口服而且可以一天一次。但这个产品起效较慢，而且在三期临床观测到较高上呼吸道感染。还有一个小公司Marina在开发一个既可以口服也可以注射的类似物，准备用i.v.转口服的给药方式解决Zulresso的使用方便性问题。

GABA是中枢非常重要的抑制性受体，因为是由不同亚型组成的五聚体所以现在具体有多少种都不清楚。Sage217这类神经甾体比BDZ、Z-药物能调控更多类型的GABA所以可能适应症更广泛，即使BDZ已经用于多种疾病治疗。事实上抑郁并非这类药物的首选适应症，重症癫痫是最早的适应症、但遗憾的是三期临床中Zulresso未能击败安慰剂。BDZ、Z-药物是治疗失眠的主流药物、但副作用影响了患者使用。失眠患者用药动力很大、不大会有今天试验患者懒得服药的情况，所以比抑郁开发相对容易一点，Sage217也已经显示一定早期疗效。失眠药最大的副作用之一是次日乏困、这对老年患者尤其不利，因为摔跤是老年人致残的重要诱因。遗憾的是Sage217按抑郁药物优化、半衰期约20小时，所以可能有次日乏困问题。

这类神经甾体也在阿尔茨海默、精神分裂的中期临床研究中，也有人用这些药控制脑损伤、甚至有人在研究这类药物在化学武器袭击的急救。如昨天的故事所显示，复杂机理药物的全部和最优适应症都需要长时间的探索才能找到，神经甾体GABA受体调控剂的探索才刚刚开始。