开创性PCSK9靶向RNAi药物inclisiran III期研究成功

The Medicines Company（TMC）公司近日在费城举行的2019年美国心脏协会（AHA）年度科学会议上公布了siRNA降脂药物inclisiran III期临床研究ORION-10的详细数据。这是该药三项关键性III期临床研究（ORION-9、ORION-10、ORION-11）中的第二项，结果显示，一年2次皮下注射给药300mg inclisiran达到了全部主要终点和次要终点，耐受性和安全性均良好。

ORION-10研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在美国145个临床中心开展，共入组了1561例患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），这些患者尽管接受最大耐受剂量的LDL-C降低疗法（如他汀类药物或依折麦布）但具有具有升高的LDL-C水平。研究中，患者被随机分配，在接受其现有的最大耐受剂量他汀类药物（联用或不联用依折麦布）治疗的同时，接受inclisiran（300mg剂量，第0、3个月各一次、之后每6个月一次皮下注射）或安慰剂。主要终点是LDL-C从基线至治疗第510天（17个月）的百分比变化以及从治疗第90天（3个月）直至第540天（18个月）LDL-C相对基线的时间调整百分比变化。关键次要终点包括治疗第510天（17个月）的平均绝对变化、从第90天（3个月）直至第540天（18个月）的平均绝对变化、其他脂质和脂蛋白的变化。

结果显示，研究达到了全部主要终点和次要终点。主要终点方面，inclisiran在治疗第510天经安慰剂调整的LDL-C水平降低了58%（p＜0.0001）、从第90天至第540天经安慰剂调整的LDL-C水平降低了56%（p＜0.0001）。该研究中，安慰剂组和inclisiran治疗组总体不良事件情况相似，2个组有相同比例的患者经历至少一次严重的治疗中出现的不良事件（26.3% vs 22.4%）、死亡率（1.4% vs 1.5%）和恶性肿瘤（3.3% vs 3.3%）也具有可比性。安慰剂组和inclisiran治疗组组的肝功能试验（ALT 0.3% vs 0.3%；AST 0.6% vs 0.5%）和血清肌酐升高（3.9% vs 3.9%）的临床意义相似。0.9%的安慰剂治疗患者和2.6%的inclisiran治疗患者报告了注射部位的临床相关不良事件，主要是轻微且总是短暂的。

该研究的首席调查员、梅奥诊所心脏病学顾问、医学教授R.Scott Wright表示：“累积暴露于高LDL-C水平对数百万人，特别是那些患有ASCVD的人群来说，未来发生心脏病发作和中风的风险很大。ORION-10研究的数据显示，inclisiran在每6个月治疗期内显著、持续降低LDL-C，并且其安全性与安慰剂相似。”

TMC公司已计划分别在2019年第四季度、2020年第一季度在美国、欧洲提交inclisiran的上市申请。已完成各项III期研究的患者现在将进入ORION-8研究。ORION-8是一项开放标签长期扩展研究，已完成ORION-9、ORION-10、ORION-11研究的患者将在该项研究中接受为期3年的inclisiran治疗，以评估长期治疗的疗效、安全性和耐受性。

inclisiran是小干扰RNA（siRNA或sir-nah）类别中的第一种降胆固醇疗法，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），这是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥）之后降脂领域取得的最大进步。

截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市，分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款RNAi药物，inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。

目前，inclisiran正处于III期临床开发，评估每年2次给药治疗降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制药公司利用其专有的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可对RNA片段进行GalNAc化学修饰，提高稳定性并促进药物的肝脏靶向递送。The Medicines Company与与Alnylam签订了许可及合作协议，获得了inclisiran的全球开发、生产和商业化权利。

尽管滞后于其他PCSK9抑制剂，但inclisiran每年只需二次皮下给药的治疗便利性，使其在降胆固醇药物市场具有很好的市场渗透机会。瑞士信贷此前预测，inclisiran在2024年的全球年销售额将达到11.3亿美元。

原文出处：The Medicines Company Announces that the ORION-10 Study of Inclisiran in ASCVD Patients Showed Durable and Potent Lowering of LDL-C with Twice-Yearly Dosing