DYNE-101和AOC-1001，哪一个是更好的抗体核酸偶联药物?

2024年5月20日，Dyne Therapeutics公开募资3亿美元，同时也公开了两款抗体核酸偶联药物（AOC）DYNE-101和DYNE-251的最新临床结果。当日股价上涨27.82%，截至当前市值为27.31亿美元。

其中DYNE-101靶向DMPK的AOC药物，正处于1/2期临床试验。同类型的竞争对手是Avidity Biosciences的AOC-1001，即将进入3期临床试验。本文将从多方面进行2款药物对比。

一、分子设计

DYNE-101和AOC-1001均由三部分构成，但整体差异较大。

DYNE-101采用Dyne 的FORCE平台技术制造，抗体部分为TfR1 Fab，连接子根据专利推测为可裂解型MC-Val-Cit，核酸部分为DMPK ASO。

AOC-1001采用Avidity 的HARBOR平台技术制造，抗体部分为Fc端沉默的TfR1 人源化IgG1抗体，连接子为不可裂解型MCC，核酸部分为DMPK ASO。

二、作用机理

DM1 是由DMPK基因中 CUG 三联体重复数增加引起的。正常人中的CUG重复数约为 35，但 DM1 患者的重复数可达上千个。当CUG重复数过多时，会形成大发夹环，将DMPK mRNA 困在细胞核中，与MBNL 蛋白结合，形成核灶，并阻止 MBNL 发挥其处理许多其他基因的 mRNA 的正常功能，产生非典型蛋白质，最终导致 DM1。

DYNE-101和AOC-1001通过TfR1受体，定向递送至肌肉组织，携带的小核酸完成内体逃逸后，进入细胞核，降解DMPK mRNA，释放MBNL。

三、研发进展

目前，AOC-1001研发进度至少领先DYNE-101两年，而且最近获得了突破性疗法认定，最快预计2028年上市。而Dyne正在为DYNE-101寻求加速批准机会，预计在2024年底完成。

DYNE-101研发历程如下：

· 2022年5月2日，临床前研究数据公布（ASGCT）

· 2022年6月12日，新西兰 IND申请通过

· 2022年9月5日，开展DM1临床1/2期研究（NCT05481879）

· 2023年5月25日，获得美国孤儿药资格认定

· 2023年9月19日，获得欧盟孤儿药资格认定

· 2024年5月20日，临床结果公布

AOC-1001研发历程如下：

· 2021年4月18日，临床前研究数据公布（AAN）

· 2021年7月21日，获得美国孤儿药资格认定

· 2021年8月24日，获得欧盟孤儿药资格认定

· 2021年10月18日，获得美国快速通道资格认定

· 2021年10月28日，开展DM1临床1/2期试验（NCT05479981）

· 2022年8月4日，开展DM1临床2期试验（NCT05479981）

· 2022年12月14日，临床1/2期试验结果公布（MDA）

· 2024年3月3日，临床2期试验结果公布（MDA）

· 2024年5月1日，开展DM1临床3期试验（NCT06411288）

· 2024年5月8日，获得美国突破性疗法资格认定

三、临床疗效

根据AOC-1001和DYNE-101最新结果分析如下：

1. 基线数据

DYNE-101试验患者相比AOC-1001更加年轻，AOC-1001试验中招募了更多的女性患者，此外在10-meter walk run test 中，AOC-1001试验中的患者表现更差。其余相同指标表现一致。

2. 有效性

vHOT全称为Video Hand Opening Time，要求受试者进行最大程度的握力 5 秒，然后快速伸展手指，手不抖动，分别测量拇指和中指的最大张开时间，用于评估肌强直，数值越小越好。

试验显示，两者都能显著改善vHOT指标。其中，DYNE-101在低剂量（1.8mg/kg）下，可达到与AOC-1001高剂量（4mg/kg）相似疗效，DYNE-101高剂量（5.4mg/kg），已初步显示出更好的疗效。

QMT，全称为quantitative muscle testing，使用测力计等设备，测试包括手、肘、膝盖和脚踝多个肌群的肌肉力量，数值越大越好。

在QMT指标上，AOC-1001表现更好，DYNE-101 高剂量（5.4mg/kg）预计能够达到类似效果。

DM1-Activ是一种患者报告结果量表，包含25个问题，数值越大越好。

从DM1-Activ来看，DYNE-101在中剂量组（3.4mg/kg）表现于与AOC-1001相似。根据前面指标表现，预计DYNE-101 5.4mg/kg 效果会更好。

DYNE-101剂量已经爬坡到6.8mg/kg，计划最高爬升至10.2mg/kg，以获得注册性数据，疗效可能会有更大的提升。

3. 安全性

两者都表现出剂量依赖的不良反应。DYNE-101相比AOC-1001安全性更好，治疗相关AE发生率和SAE都低于AOC-1001，显示出更高的治疗指数。

AOC-1001最常见的不良反应为恶心和头痛。DYNE-101最常见的不良反应为鼻咽炎、程序性疼痛、流感、发热、腹泻、头痛和背部疼痛。

四、市场规模

根据Dyne估算，美国DM1患者超过4万人，欧洲DM1患者超过7.4万人。

根据URMC和Dyne合作的真实世界研究数据显示，美国DM1患者平均每年医疗支出为2万美元，大部分为住院费用，其中医药费为1700美元。综合以上数据来看，DM1欧美国家医药市场规模在24亿美元。

根据BCG 2023年上市顺序对药物销量影响研究，假设AOC-1001治疗优势为2，DNYE-101治疗优势为3，并且AOC-1001早于DNYE-101上市，市场份额将会接近2比1。目前暂无有效治疗手段，因此AOC-1001的峰值销售额可能为12亿美元，而DNYE-101的峰值销售额可能为6亿美元。

五、总结

DYNE101分子设计与AOC-1001差异较大，作用机理相似。在临床试验中，DYNE101表现出了更好的疗效和更高的安全性，但是在研发进度上稍显落后，对后续上市销售额可能会有较大影响。目前DM1没有较好的治疗手段，期待AOC-1001和DYNE101能够早日上市，造福患者。

参考来源：

1.Dyne Therapeutics 官网

2.Avidity Biosciences官网

3.Nature Reviews Drug Discovery 22, 531-532 (2023)

4.WO2020028861A1

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