固体制剂处方中常用的润滑剂性能比较

固体制剂润滑剂

药事纵横

2023/05/18

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润滑剂之所以能起到润滑作用，是因为有它的加入，可以有效降低颗粒或者粉粒之间的相互摩擦力以增强其流动性、润滑性或抗粘性，在压片过程中，可以减少颗粒或粉末与压片模具之间的摩擦，利于压片过程的顺利进行，确保压出的片剂表面更加光洁，同时一定程度上减少压片模具的磨损。处方中润滑剂的作用机理通常可以解释为：润滑剂中具有活性末端基团的长链分子很容易吸附在金属或者粒子表面，从而在其表面之间或者界面处形成层/膜，可以有效阻止粉末颗粒之间或者粉末颗粒与物体面的接触。当然，我们并不希望它形成一种连续的润滑膜，因为如果润滑剂的使用剂量过高或者总混时间过长，润滑剂在颗粒表面的覆盖更广，会逐渐形成连续的润滑膜，从而导致颗粒间的键合作用力减弱，导致片剂的性能较差；此外，如果颗粒表面覆盖更多的疏水性润滑剂，也会影响片剂的崩散和溶解速度。

药物处方中常用的润滑剂种类如下：

一、疏水性润滑剂——硬脂酸镁：

硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙等均为疏水性润滑剂。其中，硬脂酸镁是国内最常用的润滑剂，它的润滑作用良好，易与颗粒混合均匀，压出的片剂片面光滑美观。但由于其具有较强的疏水性，接触角为121°，如果使用不当，如用量过大或者混合时间过长时会造成压片过程中可压性变差和片剂的崩解和溶出迟缓。例如以下图示表明不同用量和混合时间的硬脂酸镁，会造成片剂的硬度差异以及片剂的崩解时间差异很大。

且有研究表明：不同类型的辅料对硬脂酸镁的敏感性有所不同，根据辅料受压后的形变，辅料可以分为弹性辅料（即物料受压力会发生形变，压力消失后恢复原来状态，例如预胶化淀粉等）、塑性辅料（即物料受压力会发生形变，压力消失后不会恢复原来状态，例如微晶纤维素等）、脆性辅料（即物料受到压力后会发生破裂，变成更小粒径的颗粒，例如乳糖、磷酸氢钙等均属于该类辅料）。这三类辅料对硬脂酸镁的敏感程度从大到小的排列顺序为：弹性辅料＞塑性辅料＞脆性辅料。例如有文献研究了以下几种类型的辅料对硬脂酸镁的敏感性，结果表明两种直压性的微晶纤维素（PH101/PH102）和预胶化淀粉、Cellactose80与硬脂酸镁的混合时间越长，润滑敏感率越大；而喷雾干燥乳糖和LubriToseSD(一水乳糖和润滑剂单硬脂酸甘油酯以96：4的比例，经特殊工艺制成）的润滑敏感率较低。探究其原因，主要是因为脆性物料经压缩变形后粒子破碎变小，会形成一些没有被硬脂酸镁覆盖的表面，从而可以使颗粒紧密结合，可弱化硬脂酸镁的软化效果。而像微晶纤维素等塑性物料表面粗糙，为硬脂酸镁提供了较多的附着点，因而混合时间越长，硬脂酸镁黏附越多，结合面会被硬脂酸镁形成的隔离膜阻断，因而颗粒间的结合力变差，导致片剂的可压性变差。

另外硬脂酸镁可能会与某些药物不相容，如阿司匹林、铁盐、一些维生素类药物、生物碱盐以及对镁离子敏感的药物等；硬脂酸镁也可能会与某些药物存在配伍禁忌，例如带巯基/羧基的药物或者某些有机盐类等，因此，如果处方与硬脂酸镁存在以上相容性或配伍禁忌问题，则需要选择滑石粉、硬脂酸或硬质富马酸钠等润滑剂。

二、疏水性润滑剂——硬脂酸：

硬脂酸是一种较少使用的润滑剂，和硬脂酸镁比润滑作用稍弱，且其接触角较硬脂酸镁较小，疏水性较弱，对片剂的可压性和崩解影响相对较小，可作为硬脂酸镁的一种替代润滑剂。但要注意，一方面，硬脂酸可能与碱性药发生反应；另外一方面，硬脂酸的熔点较低，对热比较敏感，因此对存放温度的要求可能较高，温度和时间可能会对溶出造成一定影响。此外加有硬脂酸的处方在压片过程中，压片时间过长压片机会产热，容易造成粘冲问题；采用水性薄膜包衣技术用于片剂包衣时会引起衣层麻面，其熔点较低是形成以上缺陷的主要原因。

三、疏水性润滑剂——山嵛酸甘油酯：

山嵛酸甘油酯本身为C22的脂肪酸甘油酯类，是疏水性的，其在化妆品、食品及药物制剂中均有所应用，在药物制剂中，可以作为片剂和胶囊的润滑剂以及油脂性的包衣辅料，此外，它也可以用于缓释制剂的骨架基质材料。它具有一个很明显的优势作用是其与药物的相容性较好，常可做为稳定性不好的维生素类产品的润滑剂使用。例如有文献研究山嵛酸甘油酯作为润滑剂在片剂中的应用，测定了其在片剂处方中的粉末流动性、片剂推片力及不同混合时间对片剂崩解时限的影响，结果表明其在处方中可一定程度改善粉末的流动性，且不同混合速度、混合时间、压片速度对片剂的崩解时限影响很小，是一种性能较稳定的润滑剂。可以作为硬脂酸镁的一种替代润滑剂，但其熔点较低，可能也会存在和硬脂酸一样因熔点低所带来的那些缺陷问题，使用过程中需要注意。

四、亲水性润滑剂——硬脂富马酸钠：

常用的水溶性润滑剂有硬质富马酸钠，它与硬脂酸镁相比，润滑效率相当。且它具有很明显的优势作用在于：1）可以兼容绝大多数的API，可以解决硬脂酸盐类润滑剂所存在的诸多相容性问题；2）作为亲水性的润滑剂，对使用量和混合时间基本不敏感，不同的使用量和混合时间，对片剂的可压性、崩解和溶出基本没有影响，因此，在某些固体制剂的处方中，硬质富马酸钠是硬脂酸镁的一种良好替代品。硬脂富马酸钠作为润滑剂用量一般在0.5%- 2%，实际用量则需要根据主药的理化性质和辅料种类及搭配的比例来决定。例如如果是应用于中药浸膏类处方，因该类成分中含有大量粘性物质和糖类，压片过程中粘冲行为较为严重，这种情况下可适当增加硬脂富马酸钠的用量。硬质富马酸钠本身性质较稳定，不易与API存在相容性问题，但有研究表明，硬脂富马酸钠与氯已定之间存在配伍禁忌。