5款国内已上市的新冠口服药！君实生物、先声药业最新获批

1月29日，国家药监局发布公告，两款国产创新小分子新冠口服药（先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：先诺欣）和氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名：民得维））获批上市（《重磅！两款国产新冠口服药获批！3CL蛋白酶抑制剂首个来袭》）。

截至目前，共有5款新冠口服药物在国内批准上市（《国内上市的新冠口服药大盘点：Paxlovid，阿兹夫定，莫诺拉韦》）。分别为：辉瑞的Paxlovid、默沙东的Molnupiravir（2款进口药物）、真实生物的阿兹夫定、君实生物的民得维和先声药业的先诺欣（3款国产药物）。从整体作用机理上看，上述5款新冠口服药都集中在3CL蛋白酶（主蛋白酶）和RNA聚合酶（RdRp）两大靶点上，通过抑制酶的功能来有效地杀死新冠病毒，治疗患者。

Paxlovid（图3）最早由美国辉瑞公司（Pfizer）研发上市，是由两种药片：奈玛特韦片和利托那韦片组和包装的一种复方抗新冠病毒药物，主要用于治疗由SARS-CoV-2感染的轻度至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)成人患者。2021年12月22日，美国食品药品督管理局（FDA）批准Paxlovid可紧急用于治疗新冠病毒感染，2022年2月11日，国家药监局根据《药品管理法》进行紧急审批，附条件批准辉瑞公司生产的新冠口服药奈玛特韦/利托那韦片的组合包装（即Paxlovid）进口注册。

在该新冠口服药中，奈玛特韦是Paxlovid的核心部分，为新冠病毒的3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）抑制剂。主蛋白酶（Mpro）能够将病毒新合成的氨基酸多肽片段切割成多个具有独立作用的非结构蛋白，而这些非结构蛋白是病毒完成自我复制所必不可少的，因此抑制主蛋白酶的活性，可以有效地阻断SARS-CoV-2的复制。具体作用机制在于奈玛特韦结构中的氰基（-CN）可以与主蛋白酶在145位的半胱氨酸残基（Cys145）发生共价结合，引起主蛋白酶的结构发生改变，从而使其失去了切割多肽以及蛋白的作用，使病毒无法进行正常组装，从而抑制病毒复制（图4）[1]。利托那韦虽然对新冠病毒主蛋白酶没有明显的抑制作用，但辉瑞的研究人员发现加入利托那韦可以改善药物代谢动力学，降低代谢清除率，从而使药物在体内保持较高的活性，更好的发挥药物疗效。

Molnupiravir（图5）中文名称莫诺拉韦，是由美国默沙东公司（MSD）和Ridgeback Biotherapeutics公司联合开发的一种抗新冠口服药物，主要用于治疗轻度至中度新冠病毒感染者。该药率先于2021年11月4日在英国获批上市，2022年12月29日国家药监局根据《药品管理法》进行紧急审批，附条件批准默沙东公司生产的口服新冠治疗药物莫诺拉韦胶囊（商品名称：利卓瑞/LAGEVRIO）进口注册。

该新冠口服药是核糖核苷类似物N-羟基胞苷（NHC）的前体药物，通过引入酯基基团，提高药物的透膜性，以改善NHC在体内的药代动力学和口服生物利用度[2]。莫诺拉韦主要作用于RNA聚合酶，而病毒RNA的合成依赖于聚合酶的催化，是病毒复制的核心组成部分，因此抑制RdRp可以有效地杀死病毒。具体作用机理是莫诺拉韦首先在血浆中被代谢为NHC，NHC进入被病毒感染的宿主细胞后，在激酶作用下磷酸化形成N-羟基胞苷三磷酸，参与病毒RNA的合成过程并诱导RNA复制突变体的产生，最终导致病毒复制终止（图6）[3]。

阿兹夫定（Azvudine）（图7）是一种新型的胞苷类似物，由郑州大学常俊标教授率领团队研制发明，最早用于治疗艾滋病患者。为艾滋病毒逆转录酶（RT）抑制剂，并于2021年7月作为抗HIV药物被国家药监局批准上市，是全球第一个双靶点治疗艾滋病的创新药。新冠疫情爆发以后，相关研究人员发现阿兹夫定同时也具有优异的抗SARS-CoV-2活性，并紧急投入至临床试验阶段。2022年7月25日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定紧急审批，附条件批准真实生物公司生产的阿兹夫定片增加治疗新冠肺炎症状的注册申请。也是国产上市的第一款新冠口服药。

阿兹夫定与莫诺拉韦的作用靶点一致，都为RdRp抑制剂，具有广谱的RNA病毒抑制活性。作为一种人工合成的核苷类似物，阿兹夫定在宿主细胞内经激酶磷酸化代谢成具有抗病毒活性的5-三磷酸盐，该代谢物能特异性作用于新冠病毒聚合酶，在病毒RNA合成复制过程中嵌入其中，引起病毒RNA复制错乱，从而终止RNA链的合成和病毒的复制（图8）[4]，达到治疗新冠病毒感染的作用。

先诺欣是由先诺特韦片（图9）和利托那韦片组合包装的一款针对SARS-CoV-2病毒复制必须的3CL蛋白酶的小分子抗新冠创新药，也是一款新冠口服药。2023年1月29日，先声药业集团有限公司发布公告，该公司自主研发的抗新冠病毒1类创新药——先诺欣（先诺特韦片/利托那韦片组合包装)已获国家药监局附条件批准上市，批准文号为国药准字H20230001，主要用于治疗轻中度新型冠状病毒感染(COVID-19)成年患者[5]。

先诺欣是我国自主研发的首个作用于3CL蛋白酶靶点的创新新冠口服药。作为先诺欣核心组成部分的先诺特韦与奈玛特韦从公开的临床数据上看，先诺欣在轻度新冠患者恢复、体内病毒载量下降等方面具有更大的优势。而且先诺欣在后期临床试验阶段，纳入了更多的奥密克绒毒株，对目前所流行的新冠毒株类型更具有针对性。

该新冠口服药作用机制和辉瑞的Paxlovid一致，同样作用于3CL蛋白酶，都为复方抗病毒类药物。新冠病毒侵入宿主细胞后， SARS-CoV-2的RNA首先翻译表达出两条多聚蛋白前体，然后在主蛋白酶的切割作用下产生多个非结构蛋白，这些非结构蛋白参与病毒RNA的合成，进而完成子代病毒的复制与释放。因此3CL蛋白酶抑制剂，可以有效抑制上述病毒的复制过程，达到治疗的作用。

氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116，商品名称：民得维）（图10）是一款新型口服核苷类抗病毒药物，由中国科学院上海药物研究所沈敬山团队研发，基于瑞德西韦（Remdesivir）在体内的代谢作用机制设计而成。区别于Remdesivir的磷酯酰胺前药设计，沈敬山团队直接引入三异丁酸酯结构，并将核苷碱基部分的C7位上的氢进行了氘代，加入氢溴酸成盐。与Remdesivir相比，VV116在保持抗病毒活性的前提下改善了透膜性、提高了口服生物利用度，降低了肝靶向性及肝毒性[6]。2023年1月29日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准新冠口服药民得维上市。根据目前公开的临床前研究数据，民得维对包括奥密克戎在内的新冠毒株表现出显著的抗病毒活性。而且民得维在与其他药物相互作用时，产生的严重不良反应可能性较小，在安全性方面具有优势。

该新冠口服药是在瑞德西韦的基础上修饰后所得到的前药，作用机制与瑞德西韦相似，都是一种核苷类似物。药物经给药之后，在体内磷酸化为三磷酸核苷，然后以三磷酸核苷的形式非共价结合到新冠病毒RNA聚合酶（RdRp）的活性中心，抑制病毒RNA聚合酶的活性，嵌入到正在延长的病毒RNA链中，引起病毒RNA突变导致复制错乱终止，从而实现抗病毒的作用。

参考文献

[1]王欢,张铖. 口服新型冠状病毒肺炎治疗新药—Paxlovid[J]. 临床药物治疗杂志, 2022, 20(2): 13-17.

[2]AGOSTINI M L, PRUIJSSERS A J, CHAPPELL J D, et al. Small-molecule antiviral beta-D-N4-hydroxycytidine inhibits a proofreading-intact coronavirus with a high genetic barrier to resistance[J]. Journal of Virology, 2019, 93(24): e01348-19.

[3]KABINGER F, STILLER C, SCHMITZOVA J, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis[J]. Nature Structural & Molecular Biology, 2021, 28(9): 740-746.

[4]ZHANG J L, LI Y H, WANG L L, et al. Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, 6(1): 414.

[5]中证网. https://www.cs.com.cn/ssgs/gsxw/202301/t20230129_6320462.html

[6]XIE Y C, YIN W C, ZHANG Y M, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2[J]. Cell Research, 2021, 31(11): 1212-1214.