Lonza（龙沙）：全球top1CDMO企业！针对固体分散体开发决策经验

Lonza（龙沙）是一家以生命科学为主导，在生物化学、精细化工、功能化学等行业皆处于领先地位的

全球性跨国公司，总部位于瑞士巴塞尔，在中国也已经投资建厂。其Lonza（龙沙）2021年营业额54亿法郎，营业额全球排名第一（《CDMO全球霸主Lonza（龙沙集团）2021年报：业绩持续上扬，布局深厚》），第二为大家所熟知的药明系。熟话说，没有金刚钻，不揽瓷器活。可以相信Lonza（龙沙）的营收的业绩的支持是来自其药物研发技术的高超性，先进性及独特性，有大家制剂研发人员学习与借鉴的地方。本文根据检索到的Lonza（龙沙）关于固体分散体等增溶策略选择的资料，进行学习与理解的基础上，根据个人的理解，进行简单的分享，希望给与大家以新的认识。

回顾Lonza（龙沙）过往的开发的项目，基于超过5,000种化合物在体外评估，1,500多种化合物处于临床前研究中，300多种化合物处于临床研究中，内部形成一个基于化合物理化性质的制剂决策地图，图如下所示，其中图中的数据点表示过去几年已成功开发的一些化合物。这个制剂增溶策略决策地图的横坐标为LogP，即化合物的油水分配系数，评估化合物的亲疏水特性；纵坐标为化合物100mg剂量情况下的优势晶型在水性介质中的平衡溶解度。

众所周知，化合物晶体溶解过程为首先打破化合物分子间的紧密结合，即打破晶格能，其中的难易程度与化合物的熔点有关，熔点越高，打破晶格能越难，化合物越难溶解；溶解第二步为溶剂形成空穴，与化合物分子量有关，但是对于溶解过程来说，影响较小；溶解第三步为从晶格结构中分离出来化合物分子与溶剂分子相互作用，溶质分子发生水合，这个过程与化合物分子的亲疏水性有关，用LogP表示，化合物LogP越大，表明其越疏水，越难溶解。Lonza内部增溶决策图也恰恰暗合了上述说明的化合物溶解过程理论。

增溶决策图左上角化合物特征为溶解度极高，描述了最低能量、中性形式的最大溶解度化合物。根据general solubility equation（GSE）计算公式可知，化合物logP数值不大，熔点较低，分子间相互作用基本可以忽略不计，化合物在常温条件下为液体。

当保持LogP为低水平（log<5）条件下，随着化合物随着熔点的增加，溶解度较低。当化合物溶解度在1mg/ml时，化合物晶体溶解度足够高，一般制备成普通制剂，化合物的溶解度满足化合物体内吸收生物利用度的要求；当溶解度处于1mg/ml以下，100ug/ml以上阶段，一般化合物的体内吸收受化合物的溶出速率影响，即与DCS Ⅱa中溶出限制化合物的体内吸收相一致，可以通过控制化合物的粒径及粒度分布以控制化合物的溶出，满足溶出速率大于吸收速率，以达到药物治疗所需血药浓度，如通过粉碎、微粉或者制备纳米晶等手段实现；随着溶解度的进一步降低，来到10-100ug/ml的范围，化合物溶解度的降低发生了质的变化，仅仅通过提高溶出已经无法满足化合物的体内吸收，即与DCS Ⅱb溶解度限制化合物体内吸收相对应，需要采用enable处方提高化合物的溶解度，图中例举了常见的制剂增溶策略：固体分散体技术和基于脂质的制剂技术，至于采用哪种技术，还要取决于化合物的LogP。对于化合物logP值低于5，即解释为熔点过高，晶格结构限制化合物溶解度，通过固体分散体技术，使稳固的晶体结构土崩瓦解，呈现无定形状态；当LogP高于5，即解释为化合物的水合能力较差，疏水性强，可以通过脂质制剂，助力形成亚微米胶体穿过未搅拌的水层，提高疏水药物体内吸收。处于此溶解度范围，比较好的一点时，化合物多为熔点或者Log某一因素限制的化合物的溶解，根据决策图继续往图的下部逼近，溶解度进一步降低，制剂开发难度也会更加巨大。

本图绘制了一系列化合物的水溶性相对于LogP的曲线图，这些化合物以前在Lonza开发成SDD（正方形）或脂质制剂（圆形），随后覆盖在基于标准化100毫克剂量（每剂量单位）的纳米晶体、无定形（包括SDD和HME）和基于脂质的技术的最佳空间。这种可视化提供了一个简单的二维洞察药物物理化学特性如何影响各种使能技术的可行性和性能，但不应孤立地看待，因为它不考虑其他重要特性，例如药物暴露的生物障碍。来源于参考文献2

化合物溶解度低于10ug/ml，熔点过高，一般高熔点的界限为200℃，此范围熔点可能已经高于200℃可能更高，以至于已经无法通过热熔挤出去制备固体分散体，因为可能会引起聚合物材料的热降解，而且即使使用溶剂法，可能在有机溶剂的溶解度也不是那么恰如人意，因为喷雾干燥使用的有机溶剂要求化合物在其中的溶解度也要达到50mg/ml，这样在喷雾干燥中可以最大限度的减少有机溶剂的使用，降低试验操作以及环境污染的压力；化合物的熔点较高，结晶体系比较稳定，热力学处于能量最低，一旦变为无定形形式，整个体系则为能量最高的情形，这样就造成了巨大的能量梯度，化合物无定形转晶的趋势更加大，无定形稳定性就比较差，化合物无定形形成也就比较难，化合物的无定形处方的制剂开发就比较富有挑战性。如果化合物溶解度低于10ug/ml且logP较大，通过脂质处方或许可行的，但是随着溶解度进一步降低，也是极富有挑战性的。我们看到化合物处于左下角时，基本化合物已经不再具有成药性，溶解度极度的压缩。

图中，我们可以看到一些重合部分，具体采用何种手段，可能需要进一步的考量与抉择，比如药物的规格，公司平台技术以及具体研究过程的困难等。

当然，化合物体内吸收的剂量无法满足药效所需要的量，其限制因素不仅仅只是源于化合物的溶解度，就如BCS分类系统不仅仅基于溶解度，还包括化合物的渗透性。当化合物是因为在肠道不稳定，或者肝脏首过效应，或者p-糖蛋白等载体外排造成化合物生物利用度不足，可以需要通过其他手段。制剂研发人员更可能的是通过制剂手段去解决化合物在体内的释放，溶解，吸收问题，化合物吸收以后的分布，代谢，排泄，更多的可能依赖于合成同仁的化合物结构改造了。

Lonza（龙沙）作为全球瞩目的CDMO企业，自有其独门秘方打造其商业帝国，在制剂技术上一定也有很多值得学习的地方。见贤思齐，在学习了其增溶策略地图后，加入了一些个人的理解，可能会有理解不当或者错误的地方，但也想着把其策略介绍给大家，以供大家学习与参考。学习不易，笔耕不辍亦不易，希望大家能多多点赞，转发，后续接着分享有关固体分散体开发的技术内容。

参考文献：

1.Estimationof the a queous solubility I: Application to organic nonelectrolytes

2.Lonza：TechnologySelection for Bioavailability Enhancement

3.百度百科

4.2022年全球CDMO排名top10