临床应用和临床试验中的脂质体纳米粒（三）：药物递送

脂质体纳米粒在临床应用方面取得了极大的成功。无论是小分子药物领域已经上市了二十余款制剂，还是近期的RNA疫苗研制中发挥的关键作用，都显示出脂质体在药物应用领域的巨大潜力。该篇综述聚焦于脂质体纳米粒在临床中的应用。本文为第三部分，详述了已上市或处于临床试验中的递送药物脂质体。

本文译自Thai Thanh Hoang Thi和 Nghia P. Truong等人的综述 Lipid-BasedNanoparticles in the Clinic and Clinical Trials: From Cancer Nanomedicine toCOVID-19 Vaccines，Vaccines 2021, 9, 359（3.Lipid-Based Nanoparticles for Drug Delivery)

近30年来，脂质体在临床应用中蓬勃发展。21种脂质体产品已获得批准，可包载不同的小分子药物。Doxil的临床成功已经促使FDA批准了许多新纳米药，如Abelcet，AmBisome，DaunoXome，Depocyt，InflexalV，Myocet，Visudyne，DepoDur，DepoCyt，Marqibo，Mepact，Exparel，Lipodox，Onivyde，Doxorubicin，Nocita，Vyxeos，Shingrix，Lipoplatin TM，和Arikayce。这些制剂不仅用于肿瘤治疗，还用于真菌感染和疼痛管理。表2中详细描述了每种脂质体的处方，其各自的结构脂质如图4所示。总共有四种不同的含有阿霉素的脂质体产品（Doxil,Myocet, Lipodox, and Liposomal doxorubicin）可用于乳腺肿瘤治疗。这些产品中，Myocet是一种传统的剂型，而Doxil，Lipodox和Doxorubicin是“隐形的”聚乙二醇化脂质体。除了这三种隐形脂质体，只有一种产品，Onivyde通过聚乙二醇化实现“隐形”性能。对于麻醉应用，有两种包载布比卡因的不同脂质体被批准。对于危及生命的真菌感染，市场上还有两种脂质体制剂包载两性霉素B。Marqibo是一种包载长春新碱的传统脂质体，2009年被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病，2012年被批准用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤治疗。此外，其他药物包括柔红霉素、阿糖胞苷、维替泊芬、吗啡、米非司酮、伊立替康、阿糖胞苷和丁胺卡那霉素也被制成脂质体。其中，只有Curosurf用常规脂质体包裹表面活性剂蛋白B和C（SP-B和SP-C），用于治疗早产儿呼吸窘迫综合征（RDS）。Vyxeos是一种非传统的制剂，其脂质体中含有两种药物，柔红霉素和阿糖胞苷，利用其协同效应能更有效地治疗急性髓系白血病。综上所述，在这段时间内，有13种化疗药物和一种蛋白质采用传统脂质体和隐形脂质体成功实现商业化。

除了这些制剂外，还有许多其他脂质体用于化疗，目前正在进行临床试验（表3）。Mebiopharm有限公司（日本东京）的MBP-426是一种包载奥沙利铂，并通过N-戊二酰磷脂酰乙醇胺结合铁蛋白的脂质体，适应症是胃、食管和胃食管腺癌。MBP-426的I期临床试验（NCT00355888）已经完成。用于表征亚叶酸和氟尿嘧啶联合用药的安全性的第IIa/b期临床试验已经开始（NCT00964080）。Mebiopharm有限公司还开发了其他产品，包括处于临床前阶段的MBP-Y003、MBP-Y004和MBP-Y005，分别是载有甲氨蝶呤、多西紫杉醇和吉西他滨的转铁蛋白结合脂质体。这四种产品设计有转铁蛋白配体，用于靶向癌组织中过度表达的受体。Thermo DoxCelsion是一种载有阿霉素的热敏脂质体，用于治疗肝细胞癌。这种热敏脂质体能够在40~45℃温度下改变结构，通过射频消融在肿瘤中快速释放阿霉素。虽然四种商业化的阿霉素脂质体已经成功上市，但ThermoDox是一种具有先进特性的新产品。与多柔比星相比，其在肿瘤部位的阿霉素释放浓度为Doxil的5倍。ThermoDox联合标准化射频消融的的III期临床试验（NCT02112656）已完成。

Merrimack Pharmaceuticals的MM-302是一种隐形脂质体，采用靶向人类表皮生长因子受体2（HER2）的抗体进行修饰，并包载阿霉素，该脂质体已于2011年申请I期临床试验。MM-302旨在克服阿霉素与心脏毒性和癌细胞无效靶向性相关的局限性。MM-302联合曲妥珠单抗、或曲妥珠单抗加环磷酰胺治疗晚期HER2阳性乳腺癌的试验正在进行中。MM-302的I期临床临床试验数据显示其很有前景，这促使其进入了临床II期。然而，与对照治疗相比，疗效结果没有显示出显著的益处，这导致Merrimack在2016年停止了MM-302的进一步试验。

Sekuus Pharmaceuticals（Johnson&Johnson）开发的SPI-77是一种包载顺铂的隐形脂质体，用于治疗复发性卵巢癌和IV期非小细胞肺癌（NSCLC）。SPI-77预期可减轻顺铂的全身毒性，并实现较高的药物传递能力。然而，由于在I期和II期临床试验中缺乏有意义的数据结果，生产商决定停止进一步的试验。

INSYS Therapeutics开发的包载米托蒽醌脂质体（LEM）由冻干脂质与米托蒽醌盐（商品名为Novantrone）混合制成。该产品旨在提高游离诺凡特罗的安全性和有效性。LEM于2001年进入临床I期，编号为NCT00024492。该试验招募了晚期实体瘤患者（40名参与者），静脉注射LEM。血液药代动力学和肿瘤观察的结果于2004年完成，但没有公布结果。

OSI-211是一种包载勒托替康的脂质体，被开发用于治疗复发性小细胞肺癌。AstellasPharma公司（中央区，日本东京）开展了OSI-211的临床试验（NCT00046787）。匹兹堡大学和AlZa公司开发的SKCd602和完成临床I期试验(NCT00177281），以确定其最大耐受剂量和在晚期肿瘤患者的安全性。S-CKD602是一种包载CKD-602聚乙二醇化脂质体。CKD-602是一种喜树碱类似物，抑制拓扑异构酶I，其脂质体处方由N-（羰基甲氧基聚乙二醇2000）-DSPE和DSPC组成。另一种名为LEP-ETU的脂质体也进入了I期临床试验（NCT00080418）。LEP-ETU是由DOPC、胆固醇和心磷脂形成的脂质体，包裹紫杉醇用于治疗卵巢癌、乳腺癌和肺癌。拓扑替康脂质体注射液（TLI）也进入了I期临床试验（NCT00765973），以测试其安全性和有效性。到目前为止，这四种产品已完成临床试验阶段，但尚未发布最新信息。

三种产品，包括LiPlaCis、INX-0076和TLD-1正在进行临床试验。INX-0076与拓扑替康制成脂质体，用于晚期实体瘤。LiPlaCis是一种包裹顺铂的脂质制剂，用于治疗晚期实体肿瘤。其中包含sPLA2，可以控制其降解性质，从而实现肿瘤触发释放机制。TLD-1是一种包裹阿霉素的新型脂质体，适用于晚期实体瘤。

参考阅读

临床应用和临床试验中的脂质体纳米粒（二）：结构性质