简化 API 开发 4 步法_摩熵医药(原药融云)

简化 API 开发 4 步法

API 开发

药事纵横

2021/09/27

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开发新药的主要方式正在发生变化。以往，制药公司特别是大型制药公司一直在内部开发 API。这种开发模式的目标是为了实现 API 从发现到开发的过程，以便将产品推向市场。通常情况下，这种战略需要自筹资金、内部支持和大型团队，并需要具备将分子从发现到商业化生产的能力。

在过去几年中，加入到制药行业的小型公司和创新者越来越多，他们发现新的 API 并将其带入临床 Ⅱ 期，希望能够出售他们开发的项目。这些创新者通常由风险投资基金资助，工作人员也通常身兼数职。由于这些创新者团队非常精简，他们往往缺乏用于化学、处方和分析的 GMP 设备。小型开发者可能也通过雇用 CMC 顾问或相关供应商，来帮助开发他们的创新型 API 项目。

现在，这些类型的创新者正在意识到他们毋须再出售他们宝贵的 API 发现，并保护住他们的资产。利用 CDMO 即可帮助他们的 API 实现从发现到商业生产过程。小型的创新生物技术公司团队精干，往往缺乏足够的能力或专业知识来简化 API 从开发到商业化的过程。同时，API 市场竞争激烈，使创新者将其分子推向市场困难重重。

因此，无论您是与一家还是多家 CDMO 合作，确定您将如何进行 API 临床开发至关重要的。

临床开发：从您的终极目标出发

归根结底，API 创新者早期开发的重点应该是：我们需要开发一种能在临床试验中成功的 API。

为了达到这个目标，您首先要明确自己想达到的 Ⅰ 期临床试验目标、目的和重要节点。除此之外，您还需要通过与潜在的合作 CDMO 分享这些目标，这样就可能将那些不熟悉临床开发计划的 CDMO 排除在外。一个合格的 CDMO 还应及时跟进并提出问题以充分了解您的临床目标。

CDMO 需要跟进的问题包括但不限于：

在提供解决方案之前，关于您的临床目标， CDMO 伙伴最需要了解的事项是什么？
您希望什么时候能得到首次人体试验（FIH）的结果？
第一受试者第一剂量（FSFD）在何时实现？
什么时候提交新药研究/临床试验申请（IND/CTA）？
临床方案/概要是什么？
最终的药物产品应该有什么作用？
为什么不能直接使用 API 直接给药？
在临床前研究中应该发生或发生过什么？
你们是如何开发 API 的？

这些问题可以很好地揭示您的合作伙伴将如何为您独特目标定制服务，而且会激发出更有意义的对话。更重要的是，如果您提前计划您的临床研究并使其与您的 CMC 策略相关联，那么您的合作伙伴将能了解您临床目标中的重要部分。

您的 API 开发策略选择

一旦您的 API 项目准备好进入 I 期临床研究，您可以选择不同的策略。通常情况下，正确的策略需要考虑预算、进入临床研究的速度以及有哪些监管步骤等因素。总的来说，大多数 API 创新者在进入 I 期临床研究之前可以选择三种方案。

方案一

在实验室文件中记录 cGMP 合成所需的所有信息。通过这样做，批次记录可以提供保证 API 的分离是在 cGMP 和适当受控的环境下进行的。

优点:

可以略微降低成本。

缺点:

有可能在未来受到法规监管机构的质疑。

方案二:

合成适量的药物 API，用于支持您的非 GMP 安全性研究和首次人体试验或I期临床研究。

优点:

可以将成本降低到单个批次，并保证杂质谱是完全确认过的。

缺点:

未来的批次有可能出现不同的杂质谱。

方案三:

将非GMP 步骤外包给成本较低的供应商，在 cGMP 设施中运行 cGMP步骤。

优点:

这可以减少非 GMP 步骤的成本。

缺点:

外包供应商生产提供的物料可能与您和您的监管机构商定的注册起始材料(RSMs)不同。

无论您采取哪种方案，明确自己为什么要在开发的早期制定战略是很重要的——即使 API 更好地在临床试验中取得成功。这种早期的开发投资可以在 API 开发中产生下游的红利。

早期投资于临床研究的 API 开发

能够更明智地选择 RSM

创造一个更好的合成过程，避免过于危险的试剂

避免具有潜在基因毒性的中间产物

采用更好的合成过程，防止有问题的杂质

实现更多的可工艺放大化学和聚合合成

帮助您在早期确定一种固态形式

协助决定最终的分离溶剂

在上述列表中，固态形式的选择往往是一个较常被忽视的考虑因素。但这一点十分重要，因为在 II 期临床试验中必须确定剂型。因此，如果您不在 I 期临床研究中评估所用的固态形式，您可能不清楚它在最终的剂型中会有怎样的表现。

比如，假设您在 II 期临床试验阶段采用片剂形式，并且扩大了您 API 的规模，但它没有理想的可压性，或者您遇到了流动性的问题。如果发生这种情况，您可能就要评估不同的合成工艺或研究额外的物理操作步骤。比如，控制粒度的工艺可能会对I期临床数据的有效性产生影响，这可能会导致您的项目需要更多的时间和成本，还会产生浪费。

许多新的化合物实体本质上溶解度很低，但有许多技术可以解决这些挑战，使 I 期临床研究成为设定处方的最佳时机。

在 II 期临床试验之前使您的 API 处于良好形态对其在临床试验中的成功至关重要，而通常情况下，您的小型虚拟团队可能没有足够的专业知识或者资源来解决早期 API 开发中可能出现的问题。要实现工艺优化、复杂的化学、分析，并为您的 API 找到最有效的化学途径——简化早期开发的复杂性，同时使您的 API 及时进入临床试验，并一切并非易事。

如果您的 API 和制剂（DP）团队在项目开始时就完全一致，那么确定您的制剂就会更容易。开发和放大 API 的规模有很多未知因素和意外，如果 CDMO 已经有办法将合成专家、制剂专家和分析专家结合起来，那么您的 API 临床试验过程将更加精简。

让制剂专家与 API 的工艺开发可以帮助支持最终 API 的化学和物理属性，即质量目标概况（QTP）——需要参与从早期 API 的表征到 API 的制剂用的所有工作。这种人才储备的团队把与分子科学和 API 开发有关的专业知识相结合，增加了药物进入临床试验以及最终进入市场的机会。

API 外包的难题

如前所述，小型 API 创新者别无选择，只能将某些责任外包给 CDMO。从历史上看，创新者对 CDMO 的外包采取了多供应商的方法，以避免 "把所有的鸡蛋放在一个篮子里"，这在表面上是有意义的。特别是如果您有过单一的 CDMO 交付失败的经历。

但多供应商的 CDMO 外包方式也有其自身的风险，这些风险可能大于选用单一供应商。在过去的几年里，多供应商项目已经显示出它们很容易出现延误、沟通不畅和交接失败等问题。创新者已经面临着发现下一个突破性 API 的挑战，并且由于他们的团队比较精简，团队中大多数人分身乏术没有精力再胜任项目经理一职。

选择多供应商方式的 API 创新者必须协调多个供应商之间的沟通和合作，如果遇到相互竞争的多供应商，往往相互协调和合作也会变得更加困难。创新者不仅要促进 CDMO 之间的沟通，还要进一步组织项目从一个 CDMO 到另一个的转移。最终，选择多供应商方式的创新者往往会错失在整个供应链中利用拥有全球经验的机会。