从无药可治到可防可控 FDA在抗艾中的贡献

通过各界近40年坚持不懈的努力，将艾滋病的预后，从绝症逆转为慢性和可控的疾病。在抗击艾滋病流行的过程中，药品监管机构做出了不可或缺的卓越贡献。

1981年6月5日，美国科学家首次报道艾滋病临床病例。从上世纪80年代早期开始，各界齐心协力，一直致力于抗击HIV病毒/艾滋病流行，坚定地致力于消除这种疾病。在过去的37年中，大家对于HIV病毒的了解逐渐深入，在治疗药物与诊断检测的开发方面，取得了多项重要进展。今年9月底，FDA前任代理局长Ned Sharpless医生在FDA官网发文，详细介绍了FDA在抗击艾滋病中的贡献。

▲FDA前任代理局长Ned Sharpless医生（图片来源：FDA官网）

从无药可治到可防可控

对于公共卫生领域的专业人士，艾滋病危机是一个特别具有指导意义的例子。回顾应对艾滋病危机的演变、发展，最有价值的是，这些发展变化，与我们亲身经历过的医疗培训、职业发展和不断积累的专业经验相一致。1990年时，有一段时间，我从医学院到美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）的HIV实验室工作，研究当时被称为“AIDS痴呆症”的疾病。接下来的驻院实习和研究，刚好碰上了艾滋病流行最为严重的时候，那时，大家现在知道的很多最重要的艾滋病治疗方法，还没有诞生。我医治了很多绝望的患者，目睹他们被艾滋病夺去生命。

从那以后，我们取得了很多在当时看来难以置信的进步。得益于开创性的医学研究，得益于科学家、医生、护理人员、流行病学家、研究人员、药品监管机构，以及最为重要HIV病毒携带者和患者权益团体的戮力同心的奉献精神，我们将艾滋病的预后，从绝症逆转为慢性和可控的疾病。我们正在努力通过像《终结艾滋病流行：美国计划》（Ending the HIV Epidemic: A Plan for America）这样的计划，来努力获取成功。这一计划，旨在为受灾最重的社区，提供应对艾滋病流行所需的额外专业知识、技术和资源。此外，我们一直在通过诸如总统艾滋病咨询委员会之类的组织机构，在整个政府间进行合作，其中包括区域性的《终结艾滋病流行》的计划（Ending the HIV Epidemic）。

在对国内外艾滋病患者产生这样的观念变化方面，FDA发挥了重要作用。在整个FDA，所有的医药产品审评中心，都致力于涉及整个HIV研究和产品开发的重要工作。FDA的专家们，通过落实跨学科审评与监督计划，帮助推动开发有效的治疗药物，批准越来越多的抗艾滋病药品和固定剂量复方药品。除了治疗药物之外，FDA的工作还促成了更为准确的诊断检测成功开发，可靠的献血者筛查，以及卓有成效的公共教育计划。这些都是大家持续关注的领域。

▲1988年，FDA公布加速针对无药可治的患者的新治疗药品审评，同时保证药品安全性与疗效的临时监管流程（interim regulatory procedures）（数据来源：参考资料[2]，药明康德微信团队制图）

自从艾滋病开始流行以来，FDA的药品审评与研究中心（CDER），已批准29个抗逆转录病毒药品（ARV），用于艾滋病治疗与预防；其中包括多种药物类别以及这些药物的多个固定剂量复方药品。这些药品中，包括FDA去年批准的首个针对HIV的单克隆抗体，该产品拟用于对多种现有疗法产生耐药性的5,000至10,000名美国患者。

例如，直到最近，大家还认为，需要3个抗逆转录病毒药品来启动和维持治疗。两年前，FDA批准了第一种针对病毒学抑制的患者进行维持治疗的双药疗法（Juluca）；而就在几个月前，FDA批准了Dovato（dolutegravir和lamivudine固定剂量复方药品），这是一种双药复方治疗药品，针对之前曾经使用过抗逆转录药物治疗，并对Dovato的各个成分没有已知或疑似耐药性的成人患者。

数据来源：参考资料[5]，药明康德内容团队制图

FDA正在审查有关新剂型开发的建议，例如用于HIV治疗或预防的注射剂和植入剂。这些剂型，可以将用药剂量的有效性延长至1周、1个月，甚至更长时间，使得患者用药更为方便，依从性更好，效果更好。业界还正在开发可防止HIV病毒通过阴道、直肠传播的微生物杀灭剂。但无论采用哪种方案，我们都可以肯定地讲，除非患者按时、按规定服用，否则这些产品将不会起作用。

FDA一直处于艾滋病预防的最前沿。2012年，FDA批准了暴露前预防药物（PrEP）Truvada，适用于那些未感染HIV，但感染风险高的成年人。FDA最初批准该药品用于成人，之后适应症已扩展至包括15至17岁的青少年。2019年7月1日，FDA发布了Truvada的风险评估和降低策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS）。尽管FDA确定，Truvada仍然存在安全风险，但是REMS要求不再是必需的，能够确保药品的益处大于风险。REMS评估表明，处方者和消费者了解Truvada日常使用相关的潜在风险，疾控中心（the Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、各州和地方卫生部门和其它公共卫生机构，可以随时提供教育材料和治疗指南。

平衡支持创新与增进竞争，是FDA的一个重要关注点。FDA一直关注增加新药和平价药品的生产，特别是很多患者赖以生存的重要和有些历史的药品的仿制药。在这项工作中，在降低成本和改进抗逆转录病毒药品的可及性方面，FDA仿制药办公室（Office of Generic Drugs，OGD）发挥了关键作用。OGD通过审评简化新药申请（ANDA），并提供其它对申请提交的支持，来做到这些。

FDA关注的另外一个重点，涉及到儿科患者。全球大约210万HIV病毒携带儿童中，只有不到一半接受了抗HIV病毒药品治疗。在2019年3月，FDA发布了行业指南最终版，为治疗携带HIV病毒儿童的抗逆转录病毒药品的开发，提出了总体建议。FDA的目的，是帮助申办方了解，适合在什么时候开始儿科制剂开发和儿科研究。

图片来源：参考资料[8]

预防为主：开发保护个人免受HIV病毒感染的疫苗

开发保护人们免受HIV病毒感染的疫苗，是HIV病毒保护科学研究的一个关键领域。HIV病毒与人类免疫系统相互作用的复杂性，要求采用新方法设计HIV病毒疫苗和接种方案，包括一些结合长期使用不同疫苗候选株的方法。

FDA生物制品审评与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）的主要工作，涉及通过推动和促进科学创新，支持安全、有效的疫苗开发。对于CBER而言，提供有效的科学和疫苗监管评估能力至关重要。CBER通过结合其监管活动开展研究活动，为FDA提供了独特的视角，促进了监管机构与疫苗开发人员之间的互动。在评价与疫苗（包括潜在的HIV疫苗）的安全性、效力和有效性有关的迅速发展的技术和科学问题方面，CBER的审评发挥了至关重要的作用。在确定可以提供有效性初步证据的疫苗评估策略方面，FDA将继续发挥重要作用。

多年来，CBER与外部专家咨询委员会和多个利益攸关方就HIV疫苗问题一直开展磋商。这些磋商，涉及到一系列与临床试验设计和终点有关的问题，以及适用于针对新的细胞类型生产的HIV疫苗的临床前检测策略。已有多个HIV疫苗进入临床试验，CBER在临床开发的各个阶段评估疫苗，从而使得科学界以及与业界一起制定检测策略，一起确定合适的HIV疫苗研究终点， 在这方面，FDA发挥了不可或缺的作用。例如，FDA开发了一种称为HIV Selectest的诊断程序，可以检测参与HIV疫苗试验的个体中的HIV穿透感染（breakthrough infection）。

让公众获得检测

通过自愿和常规检测，让患者可以了解自己是否感染HIV病毒，是对抗HIV病毒流行的最关键步骤之一。根据疾控中心（CDC）公布的数据，美国有超过100万人感染了HIV病毒，其中约15％被感染者，并不知道自己感染了HIV病毒。尽管HIV检测非常准确，但并没有任何检测，可以在感染后立即检测到该病毒。

数据来源：参考资料[7] 药明康德内容团队制图

主要检测方法见下图：

数据来源：参考资料[7]，药明康德内容团队制图

大多数HIV检测，包括最快速的检测和居家检测，都属于抗体检测，只有在人体产生足够的抗体后，才能检测到感染，这一过程大约需要3到12周时间。抗体/抗原联合检测，在感染和检测之间有2到6周的时间间隔。尽管现在已经有了一种经过FDA批准的快速组合检测，但相关方面现在还在建议实验室检测采用这些方法。用于检测HIV DNA或RNA的核酸检测，窗口期可以短至感染后一周。

目前，HIV诊断通过上市前审批途径（the premarket approval，PMA）进入美国市场。目前，有1种获得FDA批准的居家HIV检测，8种获得FDA批准的照护点诊断试剂，12种获得FDA批准的实验室诊断试剂，以及6种用于确认筛查结果的补充检测。

FDA正在考虑，将HIV诊断、补充和病毒载量监测检测从III类（PMA提交）重新归类为II类（510（k）通道）。如果有足够的信息来建立除一般控制之外的特殊控制，合理保证这些检测的安全性和有效性，那么通过510（k）通道进入市场的负担较小，可缩短上市前审评时间，更及时地回访，同时可以合理保证这些检测的安全性和有效性。

现有的抗体检测，无法区分来自于婴儿和母亲的抗体；因此，目前尚无可用于婴儿早期诊断的核酸检测。因此，FDA还将重点放在另外两个需要更多诊断开发的领域：能够区分HIV-1和HIV-2抗体的检测，以及诊断HIV阳性母亲所生婴儿HIV感染的检测。这些是开发严格、可靠的诊断程序的重要一步，也是推进患者护理的一部分。

血液筛查在艾滋病预防中的作用

通过最大限度地减少通过输血传播HIV的风险，在确保国家血液供应安全方面，FDA发挥着重要作用。在美国，所有的血液和血液成分献血者，都经过既往病史审查筛选，所有献血都经过HIV与其它输血传播感染检测。采血机构必须在FDA注册，并接受定期检查，防止感染HIV和其它传染病的血液进入血液供应。

CBER的血液研究与审评办公室（Office of Blood Research and Review，OBRR）负责确保用于输血，进一步用于生产的血液和血液成分，以及用于检测和制造血液产品的相关医疗器械的安全性和有效性。OBRR还负责监管HIV逆转录病毒诊断检测。

考虑患者观点

在抗击艾滋病方面，FDA一直致力于与患者群体合作，倾听患者的声音；同时，患者的体验为FDA制定指导方针和政策提供了信息。FDA邀请患者更多地参与到监管决策过程中。我们将继续重视患者参与到我们正在进行的工作中的重要性。

FDA通过有超过55,000个订阅者的电子邮件服务，以及“ HIV电子邮件更新”提供有关产品批准、标签更改、安全警告，即将举行的会议通知，以及拟议的监管指南的最新信息。

在纪念“全国HIV病毒/艾滋病和老龄教育日”（National HIV/AIDS and Aging Awareness Day）的时候，大家会注意到越来越多的感染HIV病毒者能生活得更久，处之泰然。这样的现象，也引起人们对与HIV病毒预防、检测、治疗和护理相关的挑战的关注，以及对与衰老相关的挑战的关注。FDA将继续致力于开发新疗法和诊断检测；FDA的长期愿景，是治愈艾滋病。

在缺医少药的全球市场推进艾滋病治疗

FDA致力于抗击HIV病毒的许多方面，将重点放在可资运用的最佳科学方面，并与不同的利益攸关方、行业和患者进行重要的合作。FDA通过总统艾滋病紧急救援计划（the President’s Emergency Plan for AIDS Relief，PEPFAR），在缺医少药的市场推进HIV治疗方面，发挥关键作用。创建于2003年的PEPFAR计划，旨在解决受灾最严重的国家的艾滋病流行。通过创建全面的统一应对措施，PEPFAR计划将参与抗击艾滋病流行的多个联邦政府机构召集到一起，提供了最为全面、协调和有针对性的干预措施。

FDA的职责，是确保依据PEPFAR计划配送的艾滋病治疗药品的安全性、疗效和质量，与在美国用于治疗艾滋病患者的药品相同。唯一的不同是，经过审评可用于PEPFAR的某些药品获得临时批准（tentative approval）。这意味着，由于涉及到知识产权保护，这些药品可能无法在美国出售，但可以透过PEPFAR计划，在合作伙伴国家采购这些药品。

FDA与PEPFAR计划的合作，对于该计划的成功不可或缺，确保了在高负担国家和地区使用的抗逆转录病毒治疗药品的安全性、疗效和质量。此外，FDA加快了PEPFAR计划使用药品的审评，因此，这些药品可以尽快进入HIV病毒感染率高的国家。通过PEPFAR计划提供经过FDA审评的抗逆转录病毒药品，已使得50余个国家降低了相关药品成本，获得拯救生命的治疗药物，为超过1,400万人提供了支持。

FDA已批准或暂时批准216项用于PEPFAR计划的抗逆转录病毒和复方抗病毒药品申请。此外，由于每项申请可以包含多个药品，因此这216项申请中，覆盖的抗逆转录病毒药品超过270个。尽管一些申请已被撤销，但PEPFAR计划仍可使用其中的许多申请。通过FDA审评的PEPFAR计划抗逆转录病毒药品的供应增加，降低了药品成本，改善了可及性。

经过FDA审评的抗逆转录药品的影响，超越了PEPFAR计划本身。其它的全球卫生机构，例如世界卫生组织（WHO）和全球抗击艾滋病、结核病和疟疾基金（the Global Fund to Fights AIDS, Tuberculosis and Malaria，简称为全球基金），将经过FDA审评的抗逆转录病毒药品列入质量有保证的抗逆转录病毒药品清单。其它的全球采购团体，还使用这些清单采购受信任的产品，从而扩大了FDA PEPFAR计划的下游影响。FDA在2017年开展的一项分析发现，经FDA审评的抗逆转录病毒药品，分别约有45％和83％被世卫组织和全球基金用于加强这些机构自己的处方集。

“全球共讨，征服有期”

FDA还致力于开发其他方法来支持全球抗击HIV病毒。在2018年12月，FDA启动了一项试点计划，检验FDA是否能够与WHO共享针对抗逆转录药品的修订程度最低的审评，从而加快WHO自己的审评流程，使WHO能够尽快针对防治负担重的国家开展审评。2019年6月，经协商同意之后，WHO收到了FDA对两项试点申请的未经编辑的审评。共享的审评卷宗，还包括对药物主文件的审评，包括如何生产原料药的配方。这是FDA首次与外部合作方共享药物主文件审评。如果获得成功，这种新颖的监管合作，可以帮助PEPFAR计划覆盖的抗逆转录病毒药品，尽快进入防治负担重的国家。

在过去的30年中，推进开发针对HIV的有效治疗药品与准确的诊断检测，一直是FDA的最优先事项之一，并将一直保持下去。在最终消灭艾滋病这一全球性流行病方面，大家还有很长的路要走。为此，FDA将继续倾听患者的声音，与公共卫生界和其他利益攸关方互动，坚持不懈地开展科学研究；在加强全球健康安全保障和卫护美国边界的同时，不断改善艾滋病的预防、诊断和治疗。

参考资料:

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