免疫学基础：适应性免疫系统

上一期给大家简要地介绍了一下固有免疫系统的防御策略，我们知道了当你的脚趾被扎破以后，先天免疫的最强战士巨噬细胞，能够程序化地识别许多最常见的入侵病原，而且反应是如此之快，整场战斗短短数日就可以结束。这就是为什么几天后的晚上，受伤的脚趾已完好如初，你也就可以再次泡热水澡了。可以看出固有免疫系统在保护我们机体的过程中发挥着不可或缺的作用。那么事实上，大约99%的动物仅仅依靠物理屏障和固有免疫系统就足以保护它们了。然而，对于像我们一样的脊椎动物，大自然母亲又给予了我们第三道防御的屏障—适应性免疫系统，而这是一个可以自我适应并保护我们免受几乎任何“入侵者”攻击的强大系统。

适应性免疫系统存在的线索可以追溯到18世纪90年代，那时英国著名的免疫学家爱德华·琴纳(Edwar Jenner)开始用免疫的方法帮助英国人摆脱对天花病毒的恐惧。在那个年代，天花是主要的安全问题，以至于数十万人死于该疾病，更多的人因为天花“容貌大变”。琴纳发现，挤牛奶的女工往往都感染过一种叫牛痘的疾病，这种疾病会使她们的手上长出一些像是由天花病毒引起的疮疡一样的病灶。同时琴纳还注意到，那些得过牛痘的女工似乎再也不会得天花。

因此琴纳决定进行一个大胆的实验。他收集了患牛痘的女工疮疡中流出的脓液，并将其接种至一个叫做James Phipps的男孩身上。后来当这个男孩再一次接种来自患有天花的人疮疡里的脓液时，他并没有感染天花。在拉丁语中，奶牛(cow)所对应的词是vacca，这也解释了疫苗(vaccine)这一词的由来。在这一事件中，历史将爱德华琴纳塑造成了一个英雄，但我认为那个男孩才是真正的英雄。试想一下当一个身形高大的男人手里拿着一个巨大的针管和一管脓液向你走来，那该是怎样的一种感觉啊！尽管如今再也不会有这样的事发生，但我们仍然应该对琴纳实验的成功感到感激，因为这为免疫接种开辟了全新的道路，从而拯救了无数的生命。

除了有可以“抓住”抗原的“抓手”，每个抗体分子还有一个恒定区(Fc)的尾巴，可以和巨噬细胞一类的细胞膜上的受体结合。事实上，抗体的类型是由其Fc区特殊的结构来划分的，同时Fc区还决定了抗体会和哪一种免疫细胞结合以及如何发挥作用。

在1977年，Susumu Tonegawa解决了B细胞是如何制造出1亿种不同抗体的谜题，而他也因此获得了诺贝尔奖。当Tonegawa开始着手研究这个问题时，一个公认的定理是每个细胞里的DNA都是相同的。这是有事实证明的，因为当一个卵细胞受精后，受精卵中的DNA会被复制并均等地传给子细胞，而子细胞中的DNA又会被复制，并再次均等地传给下一代子细胞，并一直这样进行下去。因此除了复制的过程中出现的错误以外，我们身体里的每一个细胞都有着与最初的受精卵相同的DNA。然而Tonegawa假设，尽管上述的过程总体上是正确的，但是也有可能存在例外。他认为，我们所有的B细胞都起始于同样的DNA，但是在这些细胞成熟的过程中，编码抗体的基因可能发生了改变，而这些改变可能足以使B细胞产生我们需要的1亿种不同的抗体。

Tonegawa决定通过比较成熟B细胞和未成熟B细胞内编码抗体轻链的DNA序列，以验证他的猜想。的确，他发现这两个序列是不同的，且成熟B细胞内编码抗体的基因是通过模块化设计得到的。

在每个B细胞中，编码抗体重链的染色体上都有4种DNA模块（基因片段），分别是V，D，J和C，而每一种模块都有很多个复制品，同一种模块的不同复制品之间有着微小的区别。例如，在人类的基因中，大约有40种不同的V模块，25种不同的D模块以及6种不同的J模块等。B细胞通过选择每一种基因模块中的一个（可多可少，随机）复制品，并将它们按下图所示的方法拼接在一起，就组装成了一个成熟B细胞的抗体重链基因。

我们之前已经见过这种用来产生多样性的 “混合搭配”策略了。例如，我们的细胞运用20种不同的氨基酸混合搭配，产生了数目巨大的不同的蛋白质。在产生遗传多样性方面，一个人从Ta的父母那里继承得到的染色体通过混合搭配，产生了最终进入精子或卵细胞的一套染色体。大自然一旦有了一种精妙的设计，就会不断地重复使用它，而模块化设计就是大自然最精妙的设计之一。

当你回想这一整个过程的时候，你会发现这真是一个了不起的策略。首先，因为B细胞使用了模块化设计的思路，仅仅用很少的基因就可以制造出足够多的不同种类的抗体，可以识别一切可能的“入侵者”。其次，B细胞是被按需制造的，因此我们不会制造太多没用的B细胞来填满我们的身体，而是从很少的B细胞开始，挑选那些针对现存“入侵者”的有用的B细胞。一旦选中，B细胞迅速增殖形成庞大的“克隆部队”，而部队中的每一个B细胞战士的抗体都对那个特定的“入侵者”有效。第三，在这些B细胞克隆长大后，大对数都会变成“抗体工厂”，批量制造可以抵御“入侵者”的抗体。最后，当“入侵者”被消灭后，大多数B细胞会死亡。因此，我们的身体里不会充满那些用来对付昨天的“入侵者”，而对明天将攻击我们的“敌人”毫无作用的B细胞。

非常有趣的是，尽管抗体在抵御“入侵者”的过程中发挥着非常重要的作用，但是抗体却不会杀死任何东西，它们的任务是在“入侵者”身上留下“死亡之吻”，即给入侵的病原一个消灭标记。如果你去一个非常奢华的婚礼，那么往往在你被允许享用香槟和蛋糕之前，会经过一个迎宾队伍。迎宾队伍的职责之一是向新郎新娘介绍每一个人，而另一个职责则是确保外人不会进入婚礼庆祝会。当你穿过迎宾队伍的时候，你会被一个熟悉所有被邀请人的人看到。如果他发现你不属于这个婚礼，那么他将会叫来保镖并让你离开。他的工作就是分辨出那些不受欢迎的人，而不是将他们赶出去。而抗体也是这样：他们识别“入侵者”，然后让其他角色去干“脏活”。所有的人都是来祝福新郎和新娘的。

人们最常碰到的“入侵者”就是细菌和病毒了，而抗体可以和这二者结合并打上消灭标记，免疫学家喜欢将其称之为抗体调理(opsonize)了这些“入侵者”。“调理”这个词来源于德语，原意是“为吃东西做准备”。当抗体调理细菌或病毒时，它们会用Fab区与“入侵者”结合，而Fc区可以和诸如巨噬细胞一样的细胞表面的Fc受体结合。通过这种策略，抗体在“入侵者”和吞噬细胞之间架起了一座桥梁，把“入侵者”带到吞噬细胞附近并将其交给吞噬细胞。

事实上，更巧妙的地方在于当巨噬细胞的Fc受体与调理了“入侵者”的抗体结合之后，巨噬细胞的“胃口”会大大增加，使其更具有吞噬作用。巨噬细胞的表面具有可以直接结合常见“入侵者”的蛋白，但是抗体的桥梁作用增加了巨噬细胞可以吞噬的敌人的类别，只要被抗体标记了，那么不论该“入侵者”是否常见，吞噬细胞都可以吞噬它们。实际上，抗体让巨噬细胞专注于“入侵者”，而如果没有这种作用，那么一些不常见的“入侵者”可能会被忽略。

在病毒的攻击下，抗体还有一些其他的重要功能。病毒是通过结合我们细胞膜上的特定受体进入我们细胞的。当然那些受体并不是专门为了让病毒入侵才设置的，它们也是正常的受体，就像Fc受体一样，有着正常的生理功能，但是病毒学会了利用这些受体为自己所用。一旦病毒结合了受体并进入细胞，那么它就可以利用细胞的合成机器复制出很多的自己。这些新诞生的子代病毒会破坏细胞而出，甚至有时候杀死细胞，去继续感染邻近的其他细胞。而抗体可以在病毒还没有进入细胞时与其结合，从而阻止病毒进入细胞或进入细胞后的增殖。有这样功能的抗体被称为中和抗体(neutralizing antibody)。例如一些中和抗体可以结合病毒与细胞受体结合的特定部位，从而阻断病毒在细胞表面“停泊”。当这种现象发生时，病毒就被“晾”在细胞外面，被抗体调理而准备接受巨噬细胞的吞噬了。

本期主要介绍了适应性免疫系统中B细胞和抗体介导的免疫应答，这在固有免疫系统的基础上进一步加强了我们的防御系统的防御能力。那么，如果像病毒一样的“侵略者”已经进入了我们的细胞，免疫系统有什么办法能消灭那些病毒呢？预知后事如何，且听下回分解！