江南大学田培郡团队揭示短双歧杆菌抗抑郁机制，进一步证明“微生物-肠脑轴”干预精神疾病的可能性

随着社会发展，各类压力逐渐增加，抑郁症的发病率逐年上升。资料显示，抑郁症已超过了心血管疾病和癌症，成为全球最重要的致残因素。

目前临床上治疗抑郁症的方法主要是药物治疗和心理治疗，但由于抑郁症发病机制的复杂性和异质性，当前常见的治疗手段效果有限。大部分经典抗抑郁药都基于“单胺能缺乏假说”研制，然而，这种传统的机制假说不能充分解释药物的延迟效果，以及不同患者之间的疗效差异。因此，开发新的抗抑郁药物策略迫在眉睫。

基于以上研究背景，江南大学田培郡团队把注意力转向了肠道微生物群和中枢神经系统之间的双向信号传导，即“微生物群-肠道-脑轴”，意图从不同角度解读抑郁症的机制，开发新型治疗策略。其团队研究发现短双歧杆菌能够改善抑郁样小鼠大脑中乳酸的减少，缓解其抑郁样症状。相关文章以“Bifidobacteria with indole-3-lactic acid-producing capacity exhibit psychobiotic potential via reducing neuroinflammation”为题发表在 Cell Reports Medicine 上。

当下一些研究已经将肠道微生物群的变化与抑郁症之间建立了因果关系，表明微生物群的改变对抑郁条件有直接影响。因此，益生菌，也称作“心理生物制剂”（psychbiotic），成为一种更安全、更广泛适用的治疗策略，在过去的十年里，心理生物制剂在动物和临床试验中已经被证明有抗抑郁疗效。

然而，由于“心理生物制剂”菌株特异性作用不同，而且对其共同的微生物学和分子遗传学特征的了解有限，“心理生物制剂”的药理机制依旧不明晰。

为填补这一机制的空白，江南大学田培郡团队研究发现抑郁小鼠肠道和大脑中乳酸（ILA）水平显著下降，而补充短双歧杆菌可以将乳酸水平恢复正常。

图 | 临床试验实验策略示意图及粪便中细胞含量

研究者首先证明了短双歧杆菌的抗抑郁作用与肠道 ILA 的调节有关。与对照菌株 Bre3M5 相比，菌株 Bre1025 表现出缓解焦虑样症状的能力。与 CUMS 组相比，Bre1025 干预增加了 ILA、阴胆 -3- 丙烯酸和染料木素的含量，同时降低了 5- 羟阴胆 -3- 乙酸、鸟氨酸和丙烯酸等代谢物的含量。这些动物实验的结果与之前对使用该菌株的抑郁症患者进行的临床干预研究的数据一致，证明了 Bre1025 可以增加抑郁症患者肠道中的 ILA 水平。

图 | 研究者首先证明了短双歧杆菌的抗抑郁作用与肠道 ILA 的调节有关

随后，为了确定肠道 ILA 含量上升是否由 Bre1025 导致，而排除本体微生物群的影响，研究者设计一种 Bre1025 的菌株特异性引物来研究其定植水平，并评估其对肠道 ILA 水平的贡献。结果发现健康志愿者持续摄入 Bre1025 并在肠道中快速积累，导致肠道 ILA 升高，以及下游注射丙烯酸（IA）和 IPA 水平升高。相比之下，来自肠道微生物群的其他诱导剂衍生物的水平显著降低。同时研究人员建立了不同剂量 Bre1025 小鼠模型，进一步证明了血清中存在的 ILA 主要是由肠道微生物产生的 ILA 贡献的。

图 | 摄入 Bre1025 可改善宿主肠道和血清 ILA 水平

此外，团队还证明了 Aldh 是 Bre1025 中色氨酸依赖性 ILA 产生的关键基因，并且通过激活 AhR 信号通路减轻神经炎症，从而产生抗抑郁作用。团队研究了三种参与 Trp 转化为 ILA 的基因是否存在于 Bre1025 的基因组中，这三种基因是：芳香族氨基酸转氨酶（Arat）、苯乳酸脱氢酶（Fldh）、和 Aldh。研究人员构建了这三个基因的插入突变体。虽然突变体在体外的生长不受影响，但 Bre1025 的细胞外 ILA 的产生有不同程度的显著减少，且结果证明了 Bre1025有两种途径介导乳酸的增加。

图 | Aldh 通过激活 AhR 信号通路产生抗抑郁作用

为了进一步确定 ILA 的产生在 Bre1025 的情绪调节能力中的作用，研究人员设计两种不同抑郁症模型小鼠：一组接受野生型菌株移植，而另一组接受 Aldh 突变株处理，对两组鼠进行 ILA 代谢和行为学检测，ILA 和  Bre1025 干预显著改善了小鼠的抑郁样行为，强调了 ILA 的产生在使 Bre1025 调节宿主 ILA 代谢和增强情绪健康方面有重要作用。

图 | ILA 的产生决定了 Bre1025 的抗抑郁能力

该团队后续还研究了各种双歧杆菌种类在精神类疾病上的治疗潜力。总的来说，关于肠道微生物来源的 ILA 参与脑功能调节的直接证据目前非常稀少，该研究填补了这一领域的空缺，确定了肠道 ILA 可以作为小鼠抑郁的肠道标志物，补充特定的双歧杆菌菌株可以逆转了抑郁小鼠肠道和海马中 ILA 水平的降低，且在分子层面对这一机制进行了解释。

这些发现有助于进一步增强对抑郁症机制以及“微生物-肠脑轴”理论的理解，在未来精神生物菌株的筛选以及临床应用具有广阔前景。