沈阳药科大学药剂学科何仲贵/孙进/罗聪团队在Nano Today上发表最新研究成果

IDO PDL1 罗聪

沈阳药科大学

06/24

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近日，爱思唯尔旗下期刊Nano Today（IF=17.4）在线发表了我校药剂学科何仲贵/孙进/罗聪团队的最新研究成果“Cascaded multiresponsive supramolecular dimer-engineered nano-modulator enabling spatiotemporally adaptable tumor immune microenvironment remodeling in photodynamic immunotherapy”，我校无涯创新学院何仲贵教授、罗聪教授和孙进教授为本文通讯作者，2021级博士生王悦全为本文第一作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。

肿瘤的免疫原性和免疫微环境各异，导致在不同患者和癌症类型中治疗效果差异很大。具有时空可控特性的光动力学治疗（PDT）除了可以直接杀伤肿瘤细胞，还能够诱导肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD）来有效提高免疫原性，促进损伤相关分子模式（DAMPs）的大量暴露，进而诱导树突状细胞（DCs）成熟，并随后触发效应T细胞的激活，最终增强细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）介导的抗肿瘤免疫治疗效果。然而，PDT增强的抗肿瘤免疫反应受到肿瘤微环境（TME）中免疫抑制因子过度激活的影响，特别是吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的过量产生和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的上调。因此，在诱导ICD的同时抑制IDO至关重要，这将有利于增敏PD-1/PD-L1抗体药物免疫检查点阻断。

在这项研究中，该团首次发现了一种“超二聚体”驱动的新型纳米组装模式并构建了一种具有时空自适应级联释药特性的超分子纳米组装体，用于高效共递送光敏剂PPa与IDO抑制剂NLG919，并进一步与PD-L1抗体进行联用，以激活免疫反应并同时逆转免疫抑制微环境，从而增强肿瘤的光动-免疫治疗效果。合成了单硫键桥连的IDO抑制剂NLG919同源二聚体前药（NLG-S-NLG, NSN）与二硫键桥连的环糊精（CD）-PPa偶联物（PPa-SS-CD, PSSC），首次发现了两分子PSSC与一分子NSN可以形成一种“超二聚体”结构，具有良好的纳米组装特性，基于此构建了一种新型的超分子纳米组装体（PSSC@NSN NAs）。在肿瘤细胞中高GSH存在时，PSSC中的二硫键作为触发纳米组装解体的“一级开关”，有效缓解PPa的聚集诱导淬灭（ACQ）效应并促进¹O₂的产生和ICD的诱导效果。PPa产生的¹O₂和肿瘤细胞中高内源性ROS协同开启NSN中的单硫键“二级开关”，促进NLG919的快速释放。