百图生科：以“免疫机器人”回应AI大模型挑战

2022年9月，百图生科推出生物计算驱动的「ImmuBot」免疫机器人，成为公司的又一大发展战略。两年时间里，公司却鲜少对外披露管线进展。如今，百图生科的首批管线即将进入CMC，成为公司发展的又一里程碑。

近日，百图生科高级副总裁蒋昭实博士在接受智药局专访中，针对启动管线的意图和目的、首批管线的适应症及如何实现管线的商业化落地等问题进行了详细解答。

百图生科究竟是AI大模型公司还是生物制药公司？还是两者都有？或许很多人都很难给它一个清晰的定位。

自带科技基因，核心优势是百度此前在大模型和深度学习的深度积累，也让百图生科在ChatGPT还没有惊艳四座时，就前瞻性地认定了大模型+生命科学的方向。

很长一段时间里，百图生科大模型的各种进展都给业内留下了深刻的印象。

例如2023年，百图生科与赛诺菲达成基于生命科学的大模型合作，总潜在价值10亿美元，这不仅是业内首次大规模相关合作，也是百图生科MaaS（Model as a Service）商业模式的一次力证。

实际上，除开押注大模型外，百图生科内部也一直重视药物管线的PoC，高管团队有一半都有资深的药物研发经验，曾经任职于吉利德、诺和诺德、默克、基因泰克（罗氏）、百济神州等跨国药企。

2022年9月，百图生科推出生物计算驱动的「ImmuBot」免疫机器人，成为公司的又一大发展战略。

根据官方介绍，这既是一种通过生物计算引擎辅助设计的全新蛋白质药物，也是一类可编程免疫药物平台，能批量进行First-in-Class药物研发。

两年时间里，公司却鲜少对外披露管线进展。如今，百图生科的首批管线即将进入CMC，成为公司发展的又一里程碑。

作为一家专注于为生命科学行业提供平台解决方案的公司，百图生科启动管线的意图和目的究竟是什么？首批管线聚焦于哪些适应症？又该如何实现管线的商业化落地？

带着这些问题，智药局和百图生科的高级副总裁蒋昭实博士进行了一次深度专访，他负责药物开发方面的工作，包括药物靶点发现和抗体研发，为我们解答了这些疑问。

如何理解免疫机器人？

尽管百图生科的定位是一家为生命科学行业提供企业相关解决方案的初创公司，但是产品和管线自公司设立之初就被纳入考虑范围。

“3年前成立公司的时候，我们提出要做生命科学大模型，当时业内提出了不少质疑的声音。当然，我们也知道光讲大模型故事缺乏说服力，需要在实际应用中体现技术价值。”蒋昭实表示。

因此，设计蛋白质或抗体药物不仅是最直接的下游应用，也是最好的验证体系。

对于百图生科而言，AI平台的优越性能够通过管线得到验证，这个过程中生成的各类数据也能够反哺AI平台的训练和进一步地提升模型能力。

而从平台建设的角度出发，也让百图生科对于疾病和药物的理解与常规“靶点+疗法”的类型有所区别，因此提出免疫机器人的概念。

拿肿瘤治疗来说，其疾病的复杂程度已经远超人们的想象，肿瘤微环境的异质性，在时间、空间和病人个体之间都有体现，使得当前获批的药物通常只对一部分患者有效，或者起初有效的患者，在治疗过程中也会逐渐发生耐药。

为了解决这些挑战，未来的药物平台不仅要有针对患者差异的精准设计能力，更应该是高度灵活性且可复用的智能平台。

百图生科尝试用免疫机器人平台回应上述挑战，并通过一系列实验验证落地。他们设计的免疫机器人是一系列可精准调控的复杂抗体。

这类复杂抗体不仅能够非常精准地投放到肿瘤特定的微环境当中，定向杀伤肿瘤细胞，并且具备免疫调控逻辑元件，可以达到组织导向、定点释放、定点激活、条件触发等特征。

这一平台技术，有望突破当前免疫治疗药物的诸多挑战，实现对病人亚群和疾病异质性的精准设计，通过精准靶向和条件触发等手段，全面提升药物的有效性和安全性。

免疫机器人的三大基础设施

那么问题来了，AI平台到底对百图生科的免疫机器人和药物管线到底有多大的助力呢？

“除了比较简单的单抗和双抗，很大程度上我们设计的每一个复杂抗体元器件，背后都有大量的数据作为支撑。”

蒋昭实进一步解释道：“例如要设计复杂抗体，首先就要确定抗原的靶点组合，这个过程我们不再简单依赖累积的经验知识，而是基于庞大的数据库，由复杂的计算和AI的方法来做出相对客观的推荐。基于这一免疫靶点发现平台，我们已经找到了一系列全球首创的独特新型靶点。”

“而在抗体设计和优化阶段，基于百图生科强大的蛋白AI模型，帮助优化抗体特征，包括复杂format的选择，特异性、亲和性、聚集性、降解性和热稳定性等特征的优化。这些数据科学和AI的助力，能够有效降低研发周期和成本，提升研发的成功率。”

过去三年里，百图生科构建了一套完整的AI技术生态，成为免疫机器人设计和应用的三大基础。

第一是建立了千亿参数级别的免疫相关的数据库，目前是全球最广泛、最全面的免疫数据库。里面不仅包含公共数据，还包括百图生科自产的精准数据。

“这些数据不是简单的收集，尤其是公共数据，很多都是非结构性的，百图生科的数据科学团队，利用人工和自动化（AI）技术，对这些数据进行了清洗、整合，使之成为AI模型训练和应用的数据基础。”

第二则是在千亿参数的基础之上，训练了生命科学大模型xTrimo，如今xTrimo的预训练模型在蛋白结构预测、抗体序列生成、细胞表征等问题上都优于业界其他方法，被广泛用于指导抗体类和酶类药物设计与优化。

最后，蒋昭实强调了高通量干湿闭环对于药物研发的重要性。百图生科于苏州工业园区研发中心高通量蛋白表达平台，每月最高能达到超2000个抗体分子的通量。这一能力不仅能为AI训练本身提供大量高质量的自产数据，还能够用于验证AI指导设计抗体的多维参数，全面评估药物性质，持续优化药物蛋白的设计和开发。

“通过AI模型，我们还能在临床前就将CMC（化学成分生产和控制）和临床的风险进行预测，有望降低药物工艺开发的成本和临床风险，我认为也是未来AI赋能药物研发的重要应用。”

多条管线准备推进临床

在肿瘤领域的靶点和适应症选择上，百图生科偏向于消化道肿瘤，包括肝癌、结直肠癌、胃癌、食管癌等，并且在资产组合上既有Best-In-Class的管线，也有First-In-Class的创新管线。

为什么百图生科选择主攻消化道肿瘤？

蒋昭实解释道：以肝癌为例，中国乙肝的患者高发，且我国80%-85%的肝癌与乙肝病毒有关，但在发达国家，因为其发病率低的原因，跨国药企对肝癌的投入相对不足，我们希望我们的管线能够为这些未被满足的患者带来希望。

据介绍，百图生科在肿瘤领域有三条完成或即将完成体内验证、处于临床前期的管线。

首先是一款CD3 T细胞接合器双抗。与传统相关产品不同，百图生科在该T细胞接合器上进行了工程改进，使其在肿瘤特定微环境中被特定的蛋白酶切除，实现定点释放、定点激活等特征，避免传统T细胞抗体的可能的全身毒副作用，大幅扩宽药物治疗窗口。

此外，百图生科还设计了一款NK细胞接合器抗体，用于治疗结直肠癌。目前，结直肠癌的患者中仅有10%-20%的病人属于微卫星不稳定性（MSI），当前获批免疫检查点抑制剂对这类患者有较好的疗效，而占据更多数量的其他80%-90%患者仍然缺乏好的免疫治疗方式。

针对剩下大部分患者，百图生科通过内部数据挖掘，找到一个较新的靶点，同时利用消化道肿瘤NK细胞浸润水平较高的现象，设计了一款NK细胞接合器。同时融合一款细胞因子，以增强NK细胞杀伤的持续性。该款产品有望为当前未被满足的大部分结直肠癌患者带来新的治疗选择。

另外，百图生科还有一款γδ T细胞接合器抗体，和其他竞争产品不同，百图的这一款γδ T细胞接合器抗体能激活所有类型的γδ T细胞。并且加入百图生科挖掘的一个First-In-Class的创新肿瘤特异性靶点。

“这三条管线我们都和当前类似产品进行了头对头的体外和体内实验，结果证明我们设计的药物有非常好的疗效和安全性，达到了预期设计目标，计划进一步推进到CMC及临床开发。”

尽管公司平台建设和管线研发并举，蒋昭实也坦言，未来百图生科的重心仍然是AI大模型驱动的生命科学平台。

因此关于后续的管线推进和商业化落地问题，蒋昭实表示，公司保持着非常开放的态度，非常欢迎和投资人以及合作伙伴，充分利用业界同行们的经验，尽快让药物进入到临床阶段，为患者带来福音。

实际上，百图生科在业内已经有多家公司开展合作，包括管线开发及适应症挖掘、创新药物的研发等。

据他透露，不少公司深入交流后都认可百图生科的技术平台，其中几家公司已达成合作意向，联合开发复杂抗体。这些成果无疑代表了业界对百图生科的AI平台和药物研发能力极大的认可。

大模型+生命科学，新质生产力

纵观百图生科的发展轨迹可以发现，无论是在技术布局或者是药物开放上，百图生科都选择了与传统Biotech和甚至绝大多数AI制药公司不同的道路，实际上却把握了AI大模型的时代脉络。

定位为一家平台型公司，百图生科表示，当大模型将蛋白质基本语法解析清楚之后，其背后的底层技术完全可以迁移到其他领域。

除开抗体之外，百图生科还在积极探索与蛋白质相关的产品，包括新多肽、酶和其他蛋白药物的开发，公司也已经和中东合作伙伴推进与石油开采和环境保护相关的项目。

来到百图生科三年，蒋昭实认为当前大模型还远没有发挥出应有的潜力：“随着模型参数以及复杂程度的增加，AI预测不准确的情况会大大改善。而且大模型的优势也决定了下游任务能进行非常多拓展，例如文献的智能化处理、疾病总结、临床试验队列分组、患者临床疗效预测等。”

AI大模型的迭代速度正在远超人们的想象。如同ChatGPT一样，5年前很少有人认为大模型是未来，3年前很少有人知道OpenAI，但某一天ChatGPT突然涌现，并震惊全世界。

百图生科坚信，大模型作为新质生产力会给行业带来多样性，解决行业的疑难问题。

蒋昭实最后说道：“这也是为什么我们强调Model as a Service（模型即服务）的商业逻辑，我们希望和更多企业携手共进，无论是蛋白设计，还是管线开发，我们都秉持开放合作态度。”