听药学专家说说“减重新星”玛仕度肽的分子故事

备受瞩目的第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）已于本周在美国奥兰多召开，纪立农教授在会上公布了重磅研究GLORY-1的详细数据，这是全球推进最快的GLP-1/GCG双受体激动剂玛仕度肽的3期研究，被ADA大会评为本年度“重大突破”。这款来自创新药企信达生物的产品，得到了全球学者的诸多关注。

玛仕度肽是基于人体天然激素的新一代双靶点GLP-1药物，科学强效减重，燃脂护肝，还能实现全面代谢获益，显著改善身体健康。今天，就让我们跟随药学专家吕晓希教授一起，聊一聊这款减重新星——玛仕度肽的分子故事。

肥胖带来的健康和社会经济负担愈发沉重，患者对减重药物的需求也日益增加。GLP-1RA通过促进胰岛素释放、抑制食欲，在临床上用于糖尿病治疗，并在国外获批用于肥胖症治疗，为代谢异常患者带来了一定程度的帮助。

然而，即便高剂量的GLP-1RA，减重幅度也仅约8%~10%，且大剂量的药物背后是严重的恶心和胃肠道不适等不良反应。此外，超重和肥胖患者常合并高血压、脂肪肝、高尿酸血症、高脂血症等诸多问题，并未得到有效解决。

应对上述临床诉求，研究人员采取了“联合激动剂”策略，将GLP-1与胰高血糖素原家族的相关激素和相关肽相结合。其中，胰高血糖素（GCG）的激活已被证明对脂质代谢、食物摄入和能量消耗产生有益影响。

同时激动GLP-1受体和GCG受体可发挥调控食欲、增加能量消耗、促进胰岛素释放及β细胞保护等作用，不仅表现出良好的减重和改善血糖的效果，还能燃烧肝脏脂肪，全面改善代谢指标^[1]。在肥胖动物模型中，与单独使用GLP-1RA相比，同时激动GLP-1受体和GCG受体可带来更佳的减重效果、更低的血糖水平和更少的食物摄入量，是非常有治疗潜力的减重策略，因而得到药物研发人员的重点关注。

GCG和GLP-1均是由胰高血糖素原剪辑加工形成的多肽，两者都含有二肽基肽酶-4（DPP-4）的识别位点，易被DPP-4切割而迅速失效^[2]。因此，天然GCG的半衰期约为10分钟，天然GLP-1的半衰期仅2~3分钟。如何有效延长二者的半衰期，是GLP-1和GCG相关药物研发中需要克服的重要难题。

GCG受体的激活，一方面会提高基础代谢率，促进脂肪分解；另一方面也会促使肝脏糖原分解而产生葡萄糖，导致机体血糖升高。联合GLP-1受体的共同激动，可以最大化GCG受体的体重获益，同时实现降糖获益^[3]。所以，需充分考虑药物对各个靶点的亲和力及激动效率，完美均衡GLP-1受体和GCG受体的激动比例。

内源性肽类分子是宝贵的药物研发资源，基于内源肽类氨基酸序列开发的多肽类似物通常具有更好的理化性质和更低的免疫原性^[4]。

胃泌酸调节素（OXM）是人体分泌的天然肽类激素，作为GCG的内源性前体，它含有完整的GCG序列，且与GLP-1及Exendin-4具有“高度同源性”，可同时激动GLP-1受体和GCG受体^[5]。

玛仕度肽的研发者们基于这种“高度同源性”，对天然OXM进行了结构优化，不仅有效避免了DPP-4的切割，而且提升了多肽对GLP-1受体的激动活性，有效平衡了GLP-1受体/GCG受体的双重激动作用，奠定了良好的临床应用基础（图2）。

图2. OXM及GLP-1的多肽片段

玛仕度肽的研发者们将OXM的N端2位处替换为Aib（图3）以阻止DPP-4介导的降解，从而增强其对DPP-4的抵抗，以增加药物在体内的代谢稳定性，延长药物的作用时间。使用Aib进行取代还能够保留OXM本身的生物活性及受体结合亲和力。此外，玛仕度肽C端的酰胺及α螺旋结构也增强了其稳定性。

图3. 玛仕度肽的氨基酸序列及基于OXM的修饰

玛仕度肽的研发者们在OXM中部的赖氨酸（图3）上连接了脂肪酸侧链，促进药物与血清白蛋白的结合，从而减少肾清除，以延长药物在体内的半衰期。

双重激动GLP-1受体和GCG受体在临床前看到更多获益的同时，也为该类药物的研发带来了挑战。玛仕度肽在内源性OXM的基础上进一步增加其成药性，通过氨基酸替换和脂肪酸侧链修饰延长体内作用时间，通过序列优化平衡对GLP-1受体和GCG受体的激动比例，达到更为持久强效的减重效果，并实现综合代谢获益。