弼领生物创始人张富尧：提高药物递送效率和肿瘤组织渗透性，为药物开发提供新范式和方向

药界名人堂：张富尧博士你好，幸会，当前ADC药物展现出的治疗及商业潜力催生出更多“偶联类药物”的类型，被行业称为“万物偶联”，能否和我们的读者描述您感受和认知的“万物偶联”现状及挑战？

张富尧：抗体偶联药物ADC的成功催生了多种形式XDC药物研究的热潮，XDC赛道作为生物医药领域的创新前沿，正迎来快速发展期。全球范围内，众多XDC药物正处于临床试验或上市申请阶段，中国本土企业在这一赛道也表现活跃，通过技术创新和国际合作，逐渐获得全球市场的认可。

XDC药物由配体（例如抗体、多肽）与有效载荷（例如化疗药物）通过连接子连接而成，XDC的研发属于组合式创新，特别适合中国本土企业。一方面，中国药企有抗体和有效载荷的深厚研究和开发基础；另一方面，XDC药物研发对原创性靶点的依赖性较低。

中国XDC药企在如何把配体-有效载荷-连接子三者组合得巧且组合得好各有心得和绝技，使得XDC药物研发在全球处于领先地位。

尽管以ADC为代表的偶联药物取得长足发展，但仍然存在创新和改进的空间，例如，用于ADC研发的新靶点抗体开发难度大，大多数ADC依然拥堵于Her2、Trop-2等传统靶点，内卷严重；ADC药物依然存在传统化疗药物的毒副作用，且差别不大；ADC还存在递送效率偏低和肿瘤深度渗透性低等问题，解决这些问题和挑战才有可能开发出下一代偶联药物。

药界名人堂：弼领生物在“万物偶联”中是怎样定位自己的公司类型的？

张富尧：弼领生物成立于2021年5月，专注于创新纳米偶联药物、纳米自组装药物和纳米药物精准递送的研发，创建了纳米偶联药物平台和药物精准递送平台，以开发肿瘤精准治疗和肿瘤免疫治疗的创新药物。

弼领生物基于对XDC药物递送全过程遇到各种障碍的理解，基于创始人和团队在偶联药物和纳米递送的研究基础和研发经验，基于偶联技术与纳米技术的交叉融合开发的纳米偶联药物成为了一种新的药物形式（new modality），通过纳米尺寸、表面电荷、偶联方式、水溶性TME响应连接子、有效载荷等因素的综合考量和合理设计，解决了ADC药物递送效率低和肿瘤深度渗透性低等问题。

药界名人堂：因其重要性药物递送被认为是“药物开发的最后一公里”，在你看来，在偶联药物开发领域，药物递送面临着哪些挑战？有哪些更为出色的递送选择？

张富尧：药物递送在药物研发中越来越受到重视，特别对于分子量高、疏水性强和生物利用度低的药物分子尤其重要，纳米递送和偶联药物递送成为近来药物递送的重要方式。以ADC为主的偶联药物XDC在递送过程中遇到的主要挑战在于其递送不通畅且效率低，同时药物对肿瘤深部的渗透不足，这类药物分子在递送过程中存在两难问题：难出血管和难进细胞。

这主要是因为药物从进入血液到肿瘤组织的递送过程中面临多重障碍。XDC药物需要依次突破血液屏障、肿瘤血管屏障、肿瘤基质屏障以及细胞屏障，才能发挥药效。XDC从血液循环到肿瘤组织的递送为被动靶向过程，在这个过程中药物分子的纳米尺寸、荷电性以及集聚形态等因素，影响了药物的物理稳定性，使得药物面临在各个屏障被卡住的风险，导致递送效率降低。

同时，如何使药物有效进入肿瘤细胞也是XDC药物的一大挑战，传统的ADC药物通过抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合，通过内吞作用XDC进入肿瘤细胞，但这种方法在解决入胞问题的同时阻止了药物向肿瘤深部的渗透，因为抗体抗原的高度结合作用导致了靶点占位效应，即ADC分子只在肿瘤外围聚集，难以深入肿瘤内部。

为了解决这些问题，弼领生物团队通过对药物的稳定性、纳米尺寸、荷电性、偶联方式、肿瘤微环境响应型连接子的选择以及亲水疏水平衡的调节等多方面综合考虑，采用多学科技术交叉融合构建了独特的纳米偶联药物技术平台，提高了药物递送的效率和对肿瘤深部的渗透性。

首先，通过对偶联药物的稳定性、纳米尺寸、荷电性、偶联方式以及亲水疏水平衡的合理设计，解决药物难出肿瘤微环境血管壁的问题，提高药物从血液循环到肿瘤组织的递送效率，实现药物在肿瘤组织的高度富集。

然后，通过对肿瘤微环境响应型连接子的合理设计，使得在肿瘤组织中富集的偶联药物在肿瘤微环境中有效释放活性的小分子有效载荷，借用ADC的旁观者效应概念，有效载荷通过扩散进入到肿瘤细胞内，这就解决了药物入胞问题。

由于入胞不再是靶点依赖性，没有靶点占位效应，有效载荷可以不断渗透到肿瘤深部，对肿瘤深部的肿瘤细胞持续杀伤，从而解决了现有药物肿瘤深部渗透受阻的问题。

药界名人堂：弼领生物在“药物递送”领域中有哪些出色的成果？

张富尧：弼领生物通过自主研发的纳米偶联药物和纳米自组装技术平台，利用创新的纳米偶联药物的设计和自组装方法，提高了药物的递送效率和肿瘤组织的渗透性，为药物开发提供了新的范式和方向。

弼领生物研发的纳米偶联药物具有高递送效率、超深度肿瘤渗透、非肿瘤细胞表面靶点依赖、不限瘤种以及显著的成本优势等特点。可以用于治疗多种致密性封闭性难治型瘤种适应症，临床前评价结果表明同一款纳米偶联药物对胰腺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、软组织肉瘤、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌等适应症，都有非常优异的抑制效果，体现出真正的广谱性。

弼领生物研发的纳米偶联药物可递送的有效载荷不再仅限于高活性药物分子，对于中等活性和低活性药物以及靶向药物都可以实现高效递送，纳米偶联药物的第一条管线已在中国和澳洲开展I期临床，第二条管线已完成中美双申报，第三条管线已确定临床候选化合物，第四条管线处于先导化合物优化阶段。

药界名人堂：弼领生物在3年内把两个管线推进到了临床阶段，特别是BL0020注射液获得了中美澳三地临床许可，这一进展速度在你预期范围内吗？

张富尧：弼领生物基于原创的纳米偶联药物和纳米自组装技术平台，弼领生物目前已确立了5条产品管线，其中两个品种处于一期临床研究阶段。

纳米偶联药物是弼领生物的核心技术平台，作为一种药物递送新范式，在项目的立项、研发、CMC以及注册申报等各环节都极具挑战，弼领生物充分利用公司团队的自身能力快速把BL0020推至临床阶段，BL0020项目从立项至第一个患者给药（FPI）仅用了24个月，几乎同时获得了中美澳三地临床许可，这一进展速度对于一种全新的药物范式来说挑战度很高，但我们通过研发每个节点的紧密控制、团队的紧密合作和团队的辛勤付出，最终完成了一个看似不能完成的任务。

BL0020目前在中国和澳大利亚开展了临床试验，该药物临床试验进展顺利，已爬坡至有效剂量，初步临床数据表明，BL0020展现出了良好耐受性和安全性，并且已观察到令人鼓舞的有效性结果，患者肿瘤缩小程度与剂量正相关，胃癌和乳腺癌患者的病情得到多周期的有效控制，多个小细胞肺癌患者出现PR结果。

药界名人堂：能否结合具体案例和我们的读者分享如何与医药监管机构有效沟通、协作的经验？

从公司成立到现在，弼领生物仅用了三年时间，便将多个产品管线推至临床阶段，并取得了积极数据。在项目从立项到注册申报的各环节过程中，研发团队对于各个阶段的法规要求的理解和掌控非常重要，按照医药监管机构的法规要求把药学（特别CMC）、临床前药效、PK、毒理等各个板块的工作细节做到位，就大大提高审批的成功率。

弼领生物项目推进得比较顺利主要归功于研发团队的研发能力、项目经验以及团队的默契配合。

首先，弼领生物拥有一支由优秀研究人员和临床人员组成的团队，他们能够独立完成从药物设计到CMC工艺开发，以及IND申报的所有工作，这大大减少了对外部资源的依赖。

其次，弼领生物在项目规划时就设定了明确的时间线和目标。这种以终为始的策略有助于团队集中精力，同时加强与监管机构保持积极主动的沟通，确保按时完成关键里程碑。

此外，弼领生物在项目规划时就考虑到了可能的困难和挑战，并通过提前准备和规划来应对。这种前瞻性规划有助于减少项目延误和避免意外，确保了申报以及临床试验的快速进展。

药界名人堂：未来，弼领生物有哪些公司预期触及的里程碑或者发展计划？

张富尧：弼领生物秉持“弼众厚生、领航未来”的理念，通过新材料、新技术、新设备和新药物的“四新”融合，潜心研发有效性更高、安全性更好、依从性更佳的创新药物，致力于打造具有差异化且极具全球创新性的新药研发管线。

弼领生物目前已确立了5条产品管线，其中两个品种处于一期临床研究阶段，未来将把这两管线继续推进II-III期临床研究；第三条管线已提交IND申报，预计明年初进入I期临床研究阶段，第四条管线已确定临床候选化合物，预计明年下半年提交IND申报。另外，对于各种新型药物递送的拓展工作正在进行中,未来可期。