导语
国内大咖齐聚一堂，共论ADC药物在HER2基因改变领域中的新进展。
在临床实践中，HER2基因突变晚期NSCLC患者是不容忽视的一类人群，靶向HER2的ADC药物德曲妥珠单抗凭借DESTINY-Lung一系列研究的成果，成为了FDA首个获批适用于HER2基因突变NSCLC的靶向药物。不仅如此，德曲妥珠单抗也在HER2过表达NSCLC治疗领域取得了令人惊叹的突破。
第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于9月25日-29日在厦门召开，国内知名肿瘤学领域专家学者共聚一堂，旨在分享前沿的研究成果，推动我国肿瘤学领域发展。
值此之际，ADC Academy Online特邀上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授、复旦大学肿瘤医院樊旼教授、四川大学华西医院黄媚娟教授作为讨论嘉宾，华中科技大学同济医学院附属协和医院张瑞光教授作为会议主持，共同探讨HER2基因突变及HER2过表达NSCLC治疗领域的重要进展与突破，并阐述相关临床思考与启示。现将重要内容梳理如下，以飨读者。
临床针对HER2基因突变NSCLC患者的现有治疗方案是什么？还有哪些未被满足的治疗需求？
在目前临床实践中，针对HER2基因突变NSCLC患者，常规治疗按照非驱动基因阴性的治疗方案，最常见的治疗方案为化疗或化疗联合免疫疗法。尽管免疫疗法改变驱动基因阴性晚期NSCLC治疗格局，但对于HER2基因突变晚期NSCLC患者而言，其疗效依然有限，客观缓解率（ORR）仅约为30%[1]。而化疗的有效率则更低，ORR仅约为10%[2-4]。
另外，针对HER2基因突变的靶向治疗药物小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI），如我国广泛应用的小分子TKI药物吡咯替尼，我国学者的研究表明其ORR为30%[1]。还有许多其他TKI类药物研究，但可能受限于病例数量，这些数据尚未能显著延长患者的生存期。
总体而言，对于HER2基因突变晚期肺癌患者，从临床研究和临床实践中可见免疫治疗、化疗、小分子TKI药物仅为此类患者带来有限的疗效和肿瘤缓解，存在未满足治疗需求。因此，未来亟需开展更多研究，以探索新的治疗策略，从而改善这类患者的预后情况。
目前，ADC药物德曲妥珠单抗在治疗HER2基因突变晚期NSCLC方面取得了显著成效，在DESTINY-Lung02研究中，其中位无进展生存期（PFS）可达10个月，中位总生存期（OS）可达19个月[5]。尽管如此，仍存在一些未满足的临床需求，特别是对于脑转移患者。HER2基因突变NSCLC患者中脑转移的发生率较高，德曲妥珠单抗在治疗这类患者中也显示出了良好的疗效，这部分患者需要在未来的治疗中得到更多关注。
此外，ADC药物的不良反应管理也是一个重要的议题。与化疗药物相比，ADC药物的不良反应有所不同，可能出现间质性肺炎等。因此，对于ADC药物的不良反应需要进行特别关注和管理。联合治疗策略也是未来治疗的探索方向之一。通过合理的药物组合，可以提高治疗效果并可能克服耐药性问题。耐药性问题是未来研究需要关注的重点。随着治疗的进行，肿瘤可能会对药物产生耐药性，因此需要开发新的治疗策略来应对这一挑战。
DESTINY-Lung系列研究证实了德曲妥珠单抗在HER2基因突变NSCLC中的疗效，您认为将对NSCLC治疗格局有怎样的影响？
德曲妥珠单抗对中国HER2基因突变NSCLC患者产生深远影响。已在临床中有所应用并取得了优异疗效，并积累了宝贵的临床应用经验。
回顾一下临床研究数据，今年ASCO大会上，DESTINY-Lung02研究公布最终分析结果[5]。德曲妥珠单抗在5.4mg/kg和6.4mg/kg两个剂量组的ORR分别为50%和56%，中位PFS为10个月，高剂量组为12.9个月；中位OS分别为19个月和17.3个月。这些数据与之前的分析结果一致，证实了德曲妥珠单抗的疗效和安全性。值得注意的是，临床试验中亚洲人群占比超过60%，且多数患者（73.5%、78%）曾接受过PD-1/PD-L1单抗治疗，与临床实践相符。此外，超过30%的患者存在中枢神经系统转移，这表明德曲妥珠单抗在治疗脑转移患者中也显示出良好的疗效。
HER2基因突变晚期NSCLC的治疗领域中，当前仍面临显著的需求缺口，而德曲妥珠单抗的出现，恰是对这一治疗空白的精准填补。随着DESTINY-Lung01与02研究的多次公布及其随访时间的不断延长，该药物在HER2基因突变患者中的显著疗效已得到进一步验证，并获得了国内外权威指南及共识的广泛推荐与认可。值得注意的是，2024年版的中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南中，德曲妥珠单抗被明确列德曲妥珠单抗是唯一被推荐的ADC药物，同时德曲妥珠单抗的推荐等级从III级升为II级[6]。
德曲妥珠单抗无疑为HER2基因突变晚期NSCLC患者带来了新的治疗曙光，预示着它有望成为该领域内的标准治疗选择。期待该药物能够尽快在临床实践中得到广泛应用，从而有效改善患者的预后状况，提升生存质量。
DSESTINY-Lung02研究主要源自国外研究，而国外的研究数据并不能直接应用于中国人群以获取NMPA的批准。因此，开展了针对中国HER2基因突变NSCLC人群的DESTINY-Lung05研究。在中国人群中，使用5.4mg/kg剂量的德曲妥珠单抗治疗HER2基因突变的非小细胞肺癌患者，ORR接近60%，其中完全缓解（CR）率达到1.4%，部分缓解（PR）率高达56.9%。中位PFS尚未达到，但12个月PFS率为55.1%[7]。
这些研究数据与全球结果一致，为该药物的在我国顺利获批上市奠定了坚实的基础。此外，我本人在临床试验之外，也较早地在临床实践中应用了德曲妥珠单抗，特别是在80岁以上或基线状况较差的老年患者的治疗中。这些患者往往因不符合临床试验的纳入标准，且在后线治疗中常面临药物选择有限的困境。德曲妥珠单抗单药治疗在这类难治性患者中展现出了良好的疗效。患者在接受治疗后，两个疗程内体力状况即出现了明显的恢复，所有患者均达到了PR，生活质量得到了显著的改善。
目前，德曲妥珠单抗已被CDE纳入优先审评，将为中国HER2基因突变晚期NSCLC患者提供新的治疗策略，开启ADC治疗在肺癌领域的新篇章。
您如何看待今年在WCLC上公布的DESTINY-Lung03研究HER2过表达的数据？您认为该数据对临床有何指导意义？
德曲妥珠单抗初步在HER2过表达NSCLC治疗领域中探索并不被看好，一度被认为探索会取得阴性结果，但DESTINY-Lung01研究结果令人鼓舞，并发表在《新英格兰医学杂志（NEJM）》上[8]。该研究不仅聚焦于突变患者，还涵盖了HER2过表达的患者，即免疫组化（IHC）检测为2+或3+的患者。在随后发表的在《Lancet Oncology》数据中，对于这41例HER2过表达患者，接受5.4mg/kg T-DXd治疗均显示出了较为理想的ORR和疾病控制率（DCR），分别为34.1%和78%。这一数据进一步验证了HER2过表达在癌症治疗中的重要性和潜力。其中IHC 3+人群，显示出更优的疗效，ORR超过50%，中位PFS为7.5个月，中位OS为12.5个月[9]。这些数据为德曲妥珠单抗在HER2过表达的NSCLC患者中的进一步研究提供了重要证据。
基于该研究的积极结果，《NCCN NSCLC临床实践指南》已经将德曲妥珠单抗更新到晚期NSCLC二线治疗方案中（无论是否接受过免疫治疗）[10]。这一推荐更新体现了德曲妥珠单抗在HER2过表达的NSCLC治疗中的潜力和重要性。
此前，众多学者普遍对DESTINY-Lung03研究持谨慎态度，担忧其成功概率有限。然而，近期于WCLC大会上公布的DESTINY-Lung03研究初步成果却超越了预期。这是一项多中心、1b期研究，第一部分结果显示，36名患者接受了5.4 mg/kg德曲妥珠单抗治疗，其中大部分为女性，亚洲人群占比接近90%，超过50%的患者曾接受过靶向治疗，EGFR TKI经治人群占比52.8%[11]。
研究纳入的患者中约30%存在脑转移，这表明纳入的患者群体预后较差。但德曲妥珠单抗治疗的DCR达77.8%，ORR接近45%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月。特别值得注意的是，研究中药物相关的间质性肺炎发生率仅为5.6%，且没有超过三级的不良反应，这在ADC类药物中是一个相对安全的结果。
这些进展有助于改变临床医生对于HER2过表达NSCLC治疗的观念，证实了德曲妥珠单抗在这一患者群体中的潜力，为其在HER2过表达的NSCLC治疗中提供了有力的证据。
能否请您谈谈，对于德曲妥珠单抗未来在肺癌领域应用有何期待和展望？
DESTINY-Lung05研究主要是后线治疗，但基于其在临床试验中展现的疗效和安全性，未来有望推向一线治疗。正在进行的III期DESTINY-Lung04研究，旨在对比一线使用德曲妥珠单抗与标准治疗在已接受过治疗的HER2基因突变局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效与安全性，为临床决策提供有力支持。
除了晚期NSCLC的治疗外，德曲妥珠单抗在围手术期治疗中的应用前景同样值得关注。针对HER2基因突变的III期NSCLC患者，可借鉴其他靶向药物的研究经验，设计合理的临床试验，以评估德曲妥珠单抗在此类患者群体中的治疗效果。
此外，随着肿瘤治疗领域向个性化和精准医疗方向的不断迈进，德曲妥珠单抗与其他新型药物的联合使用策略也成为了未来研究的重要方向。特别是与免疫治疗、抗血管生成治疗等药物的联合应用，有望通过多途径、多靶点的综合治疗策略，进一步提升肿瘤治疗的整体效果，为患者带来更加显著的生存获益。
ADC药物的毒性主要分为两类：on-target & off-tumour（在靶毒性）和off-target & off-tumour（脱靶毒性）。ADC药物的靶抗原多为肿瘤细胞高表达蛋白，其在正常组织细胞中也可能有不同程度的表达。因此，ADC药物在靶向肿瘤细胞并杀伤肿瘤细胞的同时，也可能与表达靶抗原的正常细胞结合，从而攻击正常细胞造成正常组织器官损伤，这就是ADC的在靶毒性[12]。
ADC的脱靶毒性指未表达靶抗原的器官/细胞中出现的药物毒性，它是大多数现有ADC药物不良反应的主要原因。ADC的脱靶毒性主要受连接子的性质、细胞毒性药物的数量和类型等因素影响，针对每种ADC药物应密切关注相对特异性的脱靶毒性[12,13]。对于肺癌患者而言可能更多的出现间质性肺炎和血液学毒性，充分了解药物不良反应的发生机制，可以在临床实践中尽可能的规避不良反应，为患者带来更好的生活质量。
除此之外，ADC药物的耐药机制也是需要探索的一个方向。肿瘤细胞可能通过不表达靶点抗原或阻止药物内吞来逃避ADC药物的作用。研究这些耐药机制对于开发新的治疗策略至关重要。
DESTINY-Lung系列研究的成果不仅证实了其在HER2基因突变NSCLC中的显著疗效，同时在HER2过表达NSCLC治疗中也展现了应用潜力。此外，ADC药物领域的其他新兴药物同样值得关注，可能为NSCLC患者提供更多样化的治疗选择。
未来研究将深入探讨ADC药物的不良反应管理以及耐药性的机制和对策。此外，ADC药物与其他治疗手段如免疫疗法、抗血管生成治疗的联合应用，可能成为提升疗效、克服耐药性的关键策略。这些研究进展将有助于推动NSCLC治疗向更精准、更个性化的方向发展，最终目标是实现患者生存期的延长和生活质量的改善。
专家介绍
储天晴 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科主任医师
上海交通大学医学院附属胸科医院临床研究中心主任
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员副主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会执行秘书长
中华医学会中华肺癌学院常委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会副组长
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长
上海市抗癌协会转化医学专委会常委
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人
专家介绍
樊旼 教授
复旦大学肿瘤医院放疗中心副主任，主任医师，硕士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国医师协会放疗医师分会肺癌放疗学组副组长
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中华医学会上海肿瘤放疗专科分会委员，立体定向放疗学组副组长
上海抗癌协会放射肿瘤学专业委员会委员、胸部肿瘤专业委员会委员、肺癌免疫专业委员会委员、脑转移瘤专业委员会常务委员
上海市呼吸病研究所肺癌放射治疗研究室副主任
教育部新世纪优秀人才、上海优秀青年医学人才
专家介绍
黄媚娟 教授
四川大学华西医院胸部肿瘤科副主任，肿瘤中心肿瘤内科副主任
肿瘤学教授，博士，博导
CSCO老年肿瘤防治专委会常务委员
CSCO 非小细胞肺癌专委会委员
中初保基金会胸部肿瘤多学科综合治疗专业委员会主任委员
CSWOG肺癌专委会副主任委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委
中国抗癌协会国际交流分会委员
四川省肿瘤学会副理事长
四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应专委会常务委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员，ESMO会员。
国家自然基金评审专家，科技部评审专家
负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题负责三项
负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项
作为第一及通讯作者发表SCI论文40余篇 包括PNAS、 Adv. Sci、 JTO、 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.等，NCCN指南多次引用研究成果。共发表文章110余篇
曾于 美国希望之城癌症中心，NCI从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作
专家介绍
张瑞光 教授
肿瘤学博士，副主任医师
美国哈佛大学麻省总医院联合培养博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会青年委员会 主任委员
湖北省临床肿瘤学会脑转移专业委员会 副主任委员
武汉市医学会肿瘤学专业委员会青年委员会 副主任委员
吴阶平医学基金会肿瘤放疗专业委员会青年委员会 委员
南方肿瘤协作组青年委员会 委员
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