全球3.57亿人将受到NASH影响，“富贵病”脂肪肝何时有药可医？

NASH 脂肪肝

摩熵医药（原药融云）

2022/10/27

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近年来，由于生活水平的提高、生活方式和饮食结构的变化，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不断增高。目前，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在NAFLD中所占比例为10%～30%，从2010到2021年，我国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中的数据增加了10%，由此可以估计增加了约2000万的NASH患者。

据全球肝脏研究所数据显示，预计到2030年，全球将有3.57亿人的生活受到NASH的影响。NASH是NAFLD的进展阶段，最终发展为终末期肝病和肝细胞癌，在美国被认为是导致成人肝硬化的主要原因之一，也是肝移植的主要原因。

NASH与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱关系密切，好发于中年特别是超重肥胖个体，其临床表现为脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。随着全球肥胖症的流行，NASH患者的临床和经济负担将变得巨大。

一、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病机制

NASH的发生、发展是一个动态变化的过程，病因复杂且受到饮食、环境、代谢、遗传、基因多态性等诸多因素的影响，发病机制尚不完全明确。在1998年提出NASH发病机制的“二次打击”学说：脂肪累积和变性是第一次打击，暴露于炎症因子和代谢副产物是第二次打击，最后导致细胞死亡、炎症和纤维化。

但是随着临床和基础研究的深入，人们发现“多重平行打击”理论能更好的阐述NASH的发病机制，这些打击因素包括：胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。

肝活检是诊断NASH的金标准，组织学检查显示肝脂肪变性超过5%、肝细胞肿胀变性和肝小叶发生炎症，可以做出NASH的诊断。肝纤维化的严重程度是唯一独立预测NAFLD患者发生肝脏相关疾病、肝移植和与肝脏相关死亡的组织学因素。因此，准确的肝纤维化分期非常重要。

NASH肝纤维化5个阶段

肝纤维化共可以分为5个阶段（F0-F4），定义为：无纤维化（F0）；汇管区少量纤维化，无间隔纤维化（F1）；汇管区纤维化，轻度间隔纤维化（F2）；形成桥接样纤维化（F3）；肝硬化（F4）。从病程上来看，NASH起病较为隐匿，同时纤维化的进展较为缓慢（平均7-10年进展一个等级）。不同阶段NASH患者的理想治疗方案不同。

无纤维化(F0)或纤维化可忽略(F1)的NASH，建议通过改变生活方式进行控制和治疗。一旦发生F3或F4期纤维化，则与肝脏相关的疾病和死亡风险显著增加，需要进行密切随访并对脂肪性肝炎、肝脏纤维化和合并的代谢性疾病进行治疗，但生活方式干预仍可作为其治疗措施的重要组成部分。

二、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新药研发现状

目前来看，NASH的新药研发失败现象如“家常便饭”：除了印度药企Zydus-Cadila Group开发的saroglitazar magnesium获批上市（目前仅在印度市场获批，该药NASH适应症在美国尚处于2期临床阶段）外，并无其他针对性药物获批，NASH仍存在巨大的治疗空白。所以临床上迫切需要NASH治疗药物，NASH药物研发还有很长一段路要走。

据药融云全球药物研发数据库统计，目前全球共有435个NASH在研药物，涉及300家企业，其中国IND以上研发阶段的药物共计201个，占比达到46%。NASH在研药物可以简单的分为以下四类：

图片来源：药融云全球药物研发数据库

（1）调节新陈代谢紊乱：改善对胰岛素的敏感性，抑制参与脂肪生成的酶，涉及FXR、ACC、PPAR、GLP-1等靶点。2020年6月，FDA拒绝了Intercept Pharmaceuticals旗下药品甾体FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）的上市申请，理由为FDA认为中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性。2022年7月，OCA在一项关键临床3期试验中新的中期分析结果被公布。这项试验主要是检验OCA对NASH引起的肝纤维化病患的疗效。结果显示，OCA在意向性治疗（ITT）人群中有22.4%达成试验主要终点，即在第18个月时，其纤维化程度至少改善一个阶段且NASH情况没有恶化，而Intercept也会据此结果再次提交OCA的新药申请。

（2）调节炎症级联反应：抑制炎症细胞募集或阻断验证信号传导，涉及ASK1、CCR、NLRP3、Caspase、TLR4等靶点。Cenicriviroc是一种CCR2/CCR5双重拮抗剂，在Ⅱb期临床试验中，应用Cenicriviroc治疗1年后，受试者肝纤维化程度改善，且NASH未恶化的人数增加了两倍。

图片来源：药融云全球药物研发数据库

（3）抑制肝纤维化：直接针对肝星状细胞的抗纤维化靶点，减少肝脏中胶原蛋白沉积，涉及LOXL、Gal-3等靶点。MN-001（tipelukast）可以下调促进纤维化基因如LOXL2，collagen type I和TIMP-1的表达。MN-001在NASH和有高甘油三酯血症的NAFLD中的2期临床试验取得重要积极结果，结果显示，其可以显着降低平均血清甘油三酯水平，在主要终点上由治疗前的260.1 mg/dL降到到治疗8周后的185.2mg/dL。

（4）调节肠道微生物，例如抗生素、益生菌和粪便微生物群移植都对NASH有一定的潜在治疗作用。然而各个生物信号通路相互交织，互为因果，所以单独的靶向某一靶点，常常会出现疗效不足但产生各种副作用的现象，这也成为了NASH药物研发的一大难点。例如：ACC抑制剂在临床研究中能有效降低肝脏脂肪含量，但却意外升高血浆甘油三酯，带来了心血管安全隐患；PPARγ激动剂如罗格列酮能够改善胰岛素敏感性，但却显著增加体重。

非酒精性脂肪性肝炎药物临床进展

数据来源：药融云全球临床试验数据库

除了上述单一靶点外，发病机制复杂，诊断困难，临床试验缺乏可靠的、无创的终点等问题，提高了NASH药物的临床失败率，阻碍了NASH新药的研发进展。但由于全球NASH患病人群呈上升趋势，市场空间巨大，据Evaluate Pharm预测，全球2025年全球NASH药物的市场规模可达400亿美元，并且随着近期临床试验积极结果的不断发布，NASH药物研发热度不断升温，NASH在研药物后续是否能够成功上市？让我们拭目以待。

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