安斯泰来公司（Astellas）的基因治疗项目长期笼罩在阴霾之下。

近日，Astellas宣布预计在2023财政年度第四季度将减记一项临床前基因治疗项目和一种已上市的贫血症治疗药物的价值，从而遭受700亿日元（约32.84亿元；4.5亿美元）的损失。减值损失中近2.6亿美元与治疗弗里德里希共济失调的基因替代疗法AT808有关，另外1亿美元涉及FibroGen合作的肾性贫血药物Evrenzo，该药迄今为止的销售额低于预期。

Astellas对2024年2月5日公布的2023财年财务预测进行了修订。修订后收入预测为15.62亿日元（约1012万美元），未有变动，较去年同比增长2.8%；营业利润调整后为1300万日元（8.4万美元），较先前预测大降84.3%，较去年同期大降90%。

AT808源自基因疗法开发商Audentes，2019年12月，安斯泰来以溢价110%，耗资30亿美元收购了基因疗法初创公司Audentes Therapeutics，切入基因治疗领域，囊获多款基因疗法。

2022年4月，根据临床前研究数据，针对杜氏肌营养不良症的基因治疗方案AT702、AT751和AT753的研发已经终止。由于此次终止，安斯泰来在2022财年第一季度将1.7亿美元（11亿人民币）的无形资产减值损失记作其他费用。

根据其最新的产品线更新，安斯泰来仅有两种正在开发的基因替代疗法，均是收购Audentes所得：治疗X连锁肌管肌病的AT132和治疗庞贝氏症的AT845。

AT132是由腺相关病毒AAV为载体的基因治疗，AT132的临床试验可谓一波三折。AT132可将正常的基因拷贝递送至患者体内，从而增加靶组织中肌管蛋白表达的能力，从而治疗XLMTM。在2020年5月、2020年6月、2020年8月、2021年9月累计报告了四例患者死亡严重不良事件，期间遭到FDA两度喊停。

该疗法尚处于临床搁置状态，但安斯泰来评估认为AT132仍是XLMTM可行的潜在治疗选择，将继续推动这一基因疗法。

图源：AAV基因疗法AT132中4例患者死亡潜在原因公布

AT845是一种腺相关病毒(AAVs)基因替代疗法，使用AAV8载体在肌肉特异性启动子下传递GAA基因，其在体内被转导直接在受疾病影响的组织中表达GAA，用于治疗成人迟发性庞贝病（LOPD）。2022年6月27日，AT845临床试验被FDA叫停，原因是一名接受AT845治疗的晚发型庞贝病患者报告了周围感觉神经病不良事件，目前其I/II期FORTIS试验已被FDA搁置。

如此看来仅剩的两条基因管线也不容乐观，30亿美元的收购可能付之东流。

总结

AAV基因疗法领域的发展如火如荼，两款体内给药的基因疗法已经获得FDA批准，上百个在研疗法进入临床开发阶段。目前，国内约有37款AAV基因治疗药物IND申报获批，至少3款进入III期临床。不过患者有望迎来革命性的疗法的同时，AAV基因疗法也面临着安全性问题，诺华公司去年报告了两名儿童在接受Zolgensma治疗后因急性肝功能衰竭而死亡，安斯泰来AT132引发了对高剂量AAV载体对肝脏风险的审视，基因疗法的安全性已经多次导致研究陷入停滞甚至倒退，如何踏过安全性的门槛仍是值得审视的问题。

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