肺癌，无论发病率还是死亡率，均为国内外第一大癌；其中，80-85%为NSCLC；NSCLC的靶向治疗，最主要的为EGFR抑制剂；而另一主要突变对应的NSCLC靶点为间变性淋巴瘤激酶，即ALK融合基因阳性；ALK抑制剂自首个药物克唑替尼上市至今，已发展10年，且升级三代；那么，这三代ALK-TKIs在这10年为人类的治疗提供了怎样的支撑？未来发展会是如何？国内外仿制创新势头如何？请看本文。

ALK融合阳性&抑制剂发现过程

1994年发现在间变性大细胞淋巴瘤中存在的ALK融合基因具备致癌特性；2007年在肺腺癌肿瘤组织中首次发现ALK基因重排，EML4基因的1～13号外显子与ALK基因的20～29号外显子融合形成EML4-ALK融合基因。

2006年，ALK首个上市药物克唑替尼开展了I期临床试验；2011年FDA加速批准了克唑替尼用于ALK融合阳性NSCLC的治疗。

图1.1：ALK及其首个抑制剂开发时间轴

（图片来源：NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY）

PS：EML4-ALK融合基因具有强大的致癌活性，其活性主要依靠EML4-ALK激活酪氨酸激酶，从而活化下游的JAK/STAT、PI3K/mTOR及MAPK等多条通路使细胞增殖与凋亡失控。

图1.2：ALK融合阳性-激活的下游信号

（图片来源：NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 13 | OCTOBER 2013）

第一代ALK-TKI上市品种及其耐药问题

第一代ALK-TKI（克唑替尼）

克唑替尼（crizotinib），首个ALK激酶抑制剂，由辉瑞开发，可对ALK、c-MET及ROS-1融合蛋白产生抑制作用，已在美国（2011年8月）、中国（2013年1月）、日本（2012年3月）、欧洲（2012年10月）等多个国家和地区被批准用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC。

图2.1：克唑替尼-III期PROFILE 1007临床试验结果

（图片来源：Annals of Oncology 27 (Supplement 3): 2016）

全球销售方面，近5年的销售额均在5-6亿美元之间，上市已10年，但尚未成长为传统意义的“重磅炸弹药物”。PS：国内药物市场，克唑替尼已由5w元/瓶，降至近1.5w元/瓶。

国内对于该品种的注册申报，除辉瑞原研品种获批外，国内仅正大天晴一家注册申报仿制。

克唑替尼的耐药

目前针对克唑替尼原发性耐药的研究较少，一般定义用药3个月内进展的患者即视为原发性耐药，而继发性耐药突变约占克唑替尼耐药性问题的37%，主要包括ALK激酶区突变和ALK基因拷贝数的扩增，即所谓的ALK通路占优势耐药。

ALK激酶区突变的耐药机制比较明确，突变类型包括：G1269A、F1174L、L1152R、S1206Y、I152Tins、P1203N、 V1180L、C1156Y、F1164V、G1202R、G1269S、L1196M，其中G1269A及L1196M最常见。

耐药问题之后的二三代药物开发

继克唑替尼耐药问题出现后，开发策略上自然会瞄定二三代药物，目前二代ALK-TKI上市药物有色瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、劳拉替尼；但并未解决所有的耐药问题，如G1202R与F1174L是Ceritinib最常见的耐药突变；I1171和V1180L是Alectinib的常见突变；L1198F是Lorlatinib耐药突变等等。

图3.1：5种ALK抑制剂的耐药和敏感突变点（S-敏感；R-耐药；U-不确定）

色瑞替尼（二代）

色瑞替尼（ceritinib），由诺华开发，效价是克唑替尼的20倍，临床用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的转移性NSCLC患者的治疗，且已获批用于一线治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者。其ALK阳性细胞系模型实验结果提示，色瑞替尼能够有效抑制包括L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y等克唑替尼获得性耐药相关的ALK突变，但对G1202R和F1174C突变无效。PS：色瑞替尼可以通过血脑屏障，脑转移患者治疗相对获益。该品种目前已获FDA（2014年4月）、EMA（2015年5月）、PMDA（2016年3月）、NMPA（2018年6月）批准上市。

全球销售方面，上市前3年，该品种全球销售额＜1亿美元，作为克唑替尼的“替补”，并未在药物市场顺风顺水。

国内注册申报方面，正大天晴依旧对该领域品种进行开发申报，此外还有济川药业、南京华威、山西振东、北京康立生、江苏奥赛康、江苏万邦、石药中奇等国内药企对该品种仿制申报；但均尚未批产。

阿来替尼（二代）

阿来替尼（alectinib），由日本中外制药株式会社（罗氏旗下）研发，可抑制多数克唑替尼获得性耐药突变，包括G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L等。该品种目前已获PMDA（2014年7月）、FDA（2015年12月）、EMA（2017年2月）、NMPA（2018年8月）批准上市。

全球销售方面，近5年销售额整体呈上升趋势，2019年的全球销售额近于9亿美元，即将成长为重磅药物，在所有上市的ALK抑制剂家族中，市场表现最好！

国内对于该品种的注册申报，除罗氏原研品种获批外，国内药企尚未对该品种进行注册申报。

布格替尼（二代）

布格替尼（brigatinib），由Ariad（武田的子公司）开发，ALK和EGFR的双靶点抑制剂，可以通过血脑屏障，对克唑替尼的耐药突变L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C等具有抗肿瘤活性。2017年4月FDA批准布格替尼用于二线治疗ALK-NSCLC，除FDA外，EMA（2018年11月）也批准了该品种的上市。

全球销售方面，自上市至今，年销售额均＜1亿美元。

国内对于该品种的注册申报，武田以2.4类注册申报IND，尚未获批；国内其他药企并未对该品种进行注册申报。

劳拉替尼（三代）

劳拉替尼（lorlatinib），由辉瑞开发，为第三代口服ATP竞争性小分子ALK及ROS1的双靶点抑制剂，用于治疗ALK融合基因阳性无法切除的复发性非小细胞肺癌；目前已获PMDA（2018年9月）、FDA（2018年11月）、EMA（2019年5月）批准上市。比起现有的ALK抑制剂，Lorlatinib潜在的优势在于血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好，包括Crizotinib、Alectinib和Ceritinib耐药的EML4-ALK突变类型(如G1202R突变)。

全球销售方面，上市时间相对较短，尚无统计参比意义。

国内对于该品种的注册申报，辉瑞公司已于2017年申请进口，目前尚未批准上市；国内药企对于该品种的仿制，目前尚无注册申报。

附表1：全球开发进程中的ALK抑制剂

国内NDA品种-恩莎替尼

恩沙替尼（贝美纳®），是贝达药业与其控股子公司Xcovery Holding, Inc.共同开发的拥有完全自主知识产权的新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，是贝达药业在肺癌领域继EGFR-TKI后的又一重大布局产品，有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。2018年12月，盐酸恩沙替尼递交新药上市申请（NDA）；2019年2月，盐酸恩沙替尼被NMPA纳入优先审评品种名单。

图4.1：贝达官网-恩莎替尼作用机制

（图片来源：贝达药业官网）

恩沙替尼与ALK具有很强的结合力，已经开展的国内Ⅱ期注册临床研究旨在评估恩沙替尼治疗克唑替尼治疗失败后的ALK突变阳性非小细胞肺癌患者的疗效、安全性及生物标记物分析，共有160例患者入组。截至2018年9月中旬，独立评审委员会评估结果显示客观缓解率ORR为52%，疾病控制率（DCR）为93%，颅内ORR和DCR分别为70%和98%，整体疗效达到了预期指标。

小结

目前，NSCLC-ALK-TKI已成功开发三代，市场表现相对于平行对手EGFR-TKI要逊色很多，但可贵的是药企并未对这部分患者放弃，且四代药物已经在开发的路上。国内药企对于该方向药物的开发，无论是仿制药还是创新药的布局，正大天晴可以说是很到位了；而贝达药业的恩莎替尼已进入到NDA阶段，更是值得关注，相信其获批的消息将指日可待！

参考来源：

1.https://www.accessdata.fda.gov/

2.Crizotinib: from discovery to accelerated development to front-line treatment. Annals of Oncology 27 (Supplement 3): iii35–iii41, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw304

3.Targeting ALK in neuroblastoma—preclinical and clinical advancements. Nat. Rev. Clin. Oncol. advance online publication 15 May 2012; doi:10.1038/nrclinonc.2012.72

4.Mechanistic insight into ALK receptor tyrosine kinase in human cancer biology. doi:10.1038/nrc3580

5.贝达药业官网