最新肿瘤免疫疗法研发趋势及热门靶点

    最近美国癌症研究协会（AACR）发布的2019年抗癌进展报告中表示，癌症免疫疗法已经与手术、化疗、放疗、靶向疗法一起，成为癌症治疗的支柱。癌症免疫疗法领域是一个进展迅速而且创新不断的领域。它仍然在吸引更多医药公司和研究机构加入，致力将科学创新转化为改变治疗模式的抗癌药物。这一飞速发展领域又涌现了哪些热门靶点？下一步的研发重心又在哪里？近日，纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）的唐钧博士团队在Nature Reviews Drug Discovery上发表了一篇综述，对2019年8月和2017年9月的癌症免疫疗法研发管线进行了详细比较。

      癌症免疫（IO）疗法的研发管线在过去两年里继续扩展，目前疗法总数从两年前的2030种扩展到了3876种，增长了91%。其中，细胞疗法增长速度最快，在过去2年出现了797种新疗法。与之相比，溶瘤病毒领域新增的疗法数目最少，只有31种。

     从临床试验角度来看，T细胞的靶向免疫调节因子虽然只包含212种疗法，但是有3428个临床试验在检验这些疗法的疗效，占检验IO疗法临床试验总数的61%。因为这一疗法类型包含了目前免疫疗法中应用最为广泛，获批疗法最多的免疫检查点抑制剂（例如抗PD-1/PD-L1， CTLA-4抗体），所以更多临床试验投入到这类疗法中并不意外。以默沙东（MSD）公司为例，该公司的重磅PD-1抑制剂Keytruda目前在超过1000个临床试验中接受检验。

    目前IO疗法的靶点为468种，与2017年相比增加了205种新靶点，增幅达到78%。对靶点的进一步分析表明，靶向非特异性肿瘤相关抗原（TAA）的疗法数目显著减少，这意味着研发重心正在向更具特异性的靶点转移。

     如果比较一下2017年和2019年最热门的15个靶点，我们可以发现有10个靶点重复出现，它们包括大家熟知的免疫检查点蛋白PD-1、PD-L1、CTLA-4，治疗B细胞血液癌症的首要靶点CD19，这些靶点都已经有FDA的获批疗法。而靶向CSF1R的pexidartinib今年5月获得FDA批准，成为首款获批上市的CSF1R抑制剂。

     在2019年的综述中晋身15大IO靶点的5个新靶点包括B细胞成熟抗原（BCMA）。它正在成为继CD19之后，治疗B细胞血液癌症的热门靶点。目前，针对这一靶点的IO疗法不但包括靶向BCMA的CAR-T疗法，还包括多款双特异性抗体。另一热门靶点是CD47，这是一种癌细胞表达的“别吃我”信号，属于一种新型的免疫检查点。目前，多家新锐公司在开发CD47抑制剂，其中包括根据斯坦福大学Irving Weissman教授的发现而成立的Forty Seven公司。

     其它三个新靶点是MUC1，CD20和WT1。MUC1是一种高度糖基化的跨膜蛋白，在多种实体瘤中，对O-糖基化（O-glycoylation）的修改会形成经典肿瘤抗原Tn。MUC1高度表达和糖基化异常在包括三阴性乳腺癌等多种实体瘤中出现，因此成为靶向免疫疗法的新靶点。目前有多款靶向MUC1的CAR-T疗法和基于MUC1的癌症疫苗处于临床研发阶段。

     CD20和新兴的CD22抗原一样，都是B细胞表面表达的抗原。目前有多款靶向这些抗原的CAR-T疗法，以及靶向CD19和CD20/CD22双重抗原的CAR-T疗法处于临床研发阶段，旨在更好地靶向B细胞，减低耐药性产生的几率。

WT1是威尔姆斯瘤1基因（Wilms’ tumor1, WT1）编码的转录因子。已有研究显示，它可能在白血病、乳腺癌、卵巢癌等血液癌症和实体瘤中起到致癌作用。目前，靶向这一靶点的免疫疗法类型主要为癌症疫苗，还包括以WT1为靶点的TCR细胞疗法。

      将新靶点按照免疫疗法类型分类，可以看出T细胞免疫调节剂，其它免疫调节剂和细胞疗法在过去两年中新靶点的增幅迅猛。在细胞疗法方面，寻找CD19以外的抗原治疗血液癌症，以及开发治疗实体瘤的抗原是新靶点产生的主要动力。而TCR疗法技术的成熟也让研究人员能够靶向癌细胞内部表达的抗原靶点。

      在免疫检查点领域，目前的研究重心是开发与现有免疫检查点联用，能够增强它们的疗效，和/或扩展适用患者群的创新疗法。这一研发方向促进了T细胞免疫调节剂和其它免疫调节剂类型中新靶点的发现和应用。

      对IO研发管线来源的分析表明，美国公司和学术机构开发的IO疗法为1837种，占全球总数的47%。中国开发的IO疗法达到614种，占总数的16%。美国的IO研发管线在不同IO疗法类型之间的分布较为均匀。而中国的研发管线中，细胞疗法是是IO疗法的主流，达到376种，占IO疗法总数的61%。

      自2017年以来，短短两年时间，IO药物研发管线中疗法数目增加91%，靶点增加78%，参与研发的机构数目也增加了60%。这体现了业界对这一领域的高度重视和投入。可以预见，未来还将有更多改变癌症治疗方式的创新疗法出现。值得注意的是，美国虽然在全球IO研发管线中仍然处于领先地位，但是其它国家加在一起，IO疗法的数目超过了总数的50%。作者表明，IO研发活动从一个国家向全球扩展的可喜趋势，将为癌症免疫领域带来更多创新，为世界各地的患者造福。

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