德曲妥珠单抗在华获批新适应症

今日（10月14日），中国国家药监局（NMPA）官网信息公示显示，由第一三共（Daiichi Sankyo）申报的注射用德曲妥珠单抗（Enhertu，优赫得）肺癌新适应症已经获得上市批准。根据早前优先审评信息公示，此次获批适应症为：用于治疗存在HER2 激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

图片来源：NMPA官网截图

德曲妥珠单抗作用机制

德曲妥珠单抗是一种创新的抗体偶联药物（ADC），其设计目的是将拓扑异构酶1抑制剂直接输送到表达HER2的癌细胞中。这种药物的作用机制包括以下几个步骤：首先，药物的抗体部分能够特异性地识别并结合到癌细胞表面的HER2受体；接着，这种结合促使德曲妥珠单抗被癌细胞内吞；随后，在细胞内释放其携带的化疗药物；最终，这些释放的化疗药物不仅能够杀死目标癌细胞，还可能对周围的癌细胞产生杀伤作用。

德曲妥珠单抗的这一作用机制，使得其能够更精准地打击癌细胞，减少对正常细胞的损伤。此外，由于其携带的化疗药物是拓扑异构酶1抑制剂，这种药物具有更强的细胞毒性，能够更有效地杀死癌细胞。因此，德曲妥珠单抗在治疗HER2阳性或HER2突变的癌症患者中，展现出了显著的临床疗效。

此次附条件批准是基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05 II期临床试验的积极结果。该适应症的完全批准将取决于开展的确证性试验的临床获益。

DESTINY-Lung02

研究设计

DESTINY-Lung02研究是一项双盲、随机、II期临床研究，进一步评估德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg和 6.4 mg/kg不同剂量的治疗获益及风险，旨在探索德曲妥珠单抗的最佳药物剂量。该研究共纳入 152 例既往接受过一种系统性治疗的不可切除或转移性HER2突变NSCLC患者，以 2:1 的比例随机分配接受 5.4 mg/kg和 6.4 mg/kg剂量的德曲妥珠单抗治疗。主要研究终点是通过盲态独立中心审查（BICR）的cORR，次要研究终点包括研究者评估的cORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS以及安全性。

▲研究设计

研究结果

在 2023 年WCLC大会上，公布了DESTINY-Lung02研究的主要研究结果。截至 2022 年 12 月 23 日，研究共纳入 152 例患者，其中 5.4 mg/kg组纳入 102 例患者，6.4 mg/kg组纳入了 50 例患者。5.4 mg/kg组的中位随访时间为 11.5 个月（1.1-20.6 个月），6.4 mg/kg组为 11.8 个月（0.6-21.0个月）。两组BICR的cORR分别为 49.0%（95%CI：39.0%-59.1%）和56.0%（95%CI：41.3%-70.0%），BICR的中位DoR分别为 16.8 个月（95%CI：6.4个月-NE）和NE（95%CI：8.3个月-NE），BICR的中位PFS分别为 9.9 个月（95%CI：7.4个月-NE）和 15.4 个月（95%CI：8.3个月-NE）。中位总生存期（OS）分别为 19.5 个月（95% CI: 13.6, NE）和NE。

▲基线数据和疗效总结

在 2024 年ASCO大会上公布了DESTINY-Lung02研究的最终结果，分别有 102 例和 50 例患者接受 5.4mg/kg 及 6.4mg/kg 德曲妥珠单抗治疗。两组中亚洲患者占比分别高达 61.8% 和 60.0%，大多数患者既往曾接受过PD-(L)1抑制剂治疗（73.5% 和 78.0%），分别有 34.3% 和 44.0% 的患者基线时存在脑转移。

▲基线特征

截至数据截止日期（2023 年 8 月 25 日）时，德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg、6.4 mg/kg 组的中位随访时间分别为 15.8 个月和 16.5 个月。两组的cORR分别为 50.0%（95%CI，39.9-60.1）、56.0%（95%CI，41.3-70.0）。且与主要分析结果一致，对于高比例的基线脑转移及亚洲患者人群，德曲妥珠单抗均带来了明确的肿瘤缓解获益。

▲DESTINY-Lung02 研究最终疗效结果

2024 年ASCO大会更新数据显示，5.4 mg/kg、6.4 mg/kg 组的中位PFS分别为 10.0 个月（95%CI 7.7-15.2）和 12.9 个月（95%CI 7.2-16.7），中位OS分别为 19.0 个月（95%CI 14.7-NE）和 17.3 个月（95%CI 13.8-NE），为患者带来了明确的长期获益。

▲DESTINY-Lung02 研究最终 PFS 结果

▲DESTINY-Lung02 研究最终OS结果

研究结论

公布的最终结果表明，随着随访时间的进一步延长，德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC后线治疗中仍持续展现出显著而持久的疗效，同时安全性良好，治疗不影响患者的总体生活质量。在剂量选择方面，目前获批的德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 剂量具有更有利的效益 - 风险特征，并且与药物相关的ILD/肺炎发生率更低。

DESTINY-Lung05

研究设计

DESTINY-Lung05研究是一项开放性、单臂、II期研究（NCT05246514），也是DESTINY-Lung02研究的中国桥接研究，旨在评估德曲妥珠单抗在携带HER2 19/20 号外显子突变的转移性非鳞状NSCLC中国患者的疗效和安全性。患者接受德曲妥珠单抗使用剂量为 5.4 mg/kg Q3W，主要研究终点是由独立中心审查（ICR）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者评估的ORR，以及研究者和ICR评估的疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性等。

▲研究设计

研究结果

截止 2023 年 9 月 23 日，共有 72 位患者接受了德曲妥珠单抗（5.4mg/kg Q3W）治疗，中位随访时间为 9.8 个月。

▲基线数据

疗效数据方面显示，在 72 位患者中，根据ICR和研究者的评估确认的ORR为 58.3%，其中 1 位患达到了完全缓解，41 位患者达到了部分缓解。DCR分别为 91.7%（ICR评估）和 93.1%（研究者评估）。

▲经ICR评估的最佳缓解

目前ICR和研究者评估的中位PFS分别为NE（95%CI：7.2个月-NE）、10.8 个月（95% CI：7.2个月-NE）。DESTINY-Lung05的疗效数据再次证明了德曲妥珠单抗在HER2突变经治的晚期或转移性NSCLC患者中持久有效的抗肿瘤活性，更为中国患者的临床新选择带来了有力的支持证据。

▲经ICR评估的PFS曲线

安全性方面，中国患者中的安全性事件与德曲妥珠单抗既往的临床试验一致。共有 51.4%的患者发生了≥3级的药物相关不良事件，其中最常见的为：中性粒细胞减少（26.4％）、血小板减少（18.1％）、白细胞减少（11.1％）和淋巴细胞减少（6.9%），药物相关的肺间质性疾病/肺炎发生率仅为 9.7%，且多为低级别，药物相关不良反应引起的患者停药比例仅为 2.8%。