今年第4款！张江研发1类新药在国内获批上市，君实生物成功闯入PSCK9赛道

药谷君百科：

PSCK9是什么？

PCSK9是前蛋白转化酶家族中的第9个蛋白酶K亚家族，主要由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与肝细胞上低密度脂蛋白胆固醇受体（LDL-R）结合并使LDL-R降解，从而减少LDL-R对血液中LDL-C的清除，升高LDL-C的水平。

（图源：中国药业）

从作用机制来看，PCSK9单抗通过与人体PCSK9以高亲和力结合，阻断PCSK9与细胞表面的LDL-R结合，减少LDL-R降解，使其能够与LDL结合，从而增强肝细胞对LDL的摄取，达到降低血液中LDL含量和LDL-C水平的目的。

在很长一段时间内，他汀类药物被认为是最经典、安全、有效的降胆固醇药物，能够降低LDL-C水平达30%-50%，并显著降低ASCVD（即动脉硬化性心血管疾病）事件。在国内外相关血脂管理指南中都将他汀类药物作为降胆固醇的首选药物。

然而，越来越多的临床实践表明，他汀类药物在治疗动脉粥样硬化中存在一些问题，包括单用他汀治疗LDL-C达标率不高、他汀加倍剂量降脂疗效有限、他汀不耐受、家族性高胆固醇血症降胆固醇困难等，因此需要更安全、强效的降脂药物来解决他汀类药物的这一系列难题。

为此，一类靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）的降脂新“武器”——PCSK9抑制剂诞生了，PCSK9抑制剂对LDL-C具有很大的“杀伤力”，可以与他汀类或其他降胆固醇药（依折麦布）协同降低LDL-C水平，成了它们的好帮手。整体而言，与他汀类药物抑制胆固醇合成、减少胆固醇“来路”的机理不同，PCSK9抑制剂是增加胆固醇的“去路”，稳定LDL-R的数量，从而加速清除体内已经合成的胆固醇。

2019年到2023年，中国PCSK9市场的复合年均增长率为139.7%。据弗若斯特沙利文统计，到2030年，中国PCSK9市场规模将进一步增长至13亿美元，从2023年到2030年的复合年均增长率将为36.9%，PCSK9在中国具有广阔的市场前景。

当前，PCSK9抑制剂被认为是继他汀类药物后控制血脂最有效的药物之一。该类药物在提供更佳疗效的同时，还具备心脑血管方面的益处和较低的较低的肝肾毒性风险。就临床进展来看，国内药企布局PSCK9抑制剂主要分为PCSK9单克隆抗体和小干扰RNA（siRNA）两大技术路径。

此前国内已有4款PCSK9单抗获批上市，分别是安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗、信达生物的托莱西单抗、康方生物的伊努西单抗。其中，托莱西单抗是首个国产PCSK9抑制剂，于2023年8月获批；恒瑞医药的瑞卡西单抗已在国内申报上市，目前正在审评当中。

今年9月30日，NMPA批准康方生物与东瑞制药合资公司康融东方申报的伊努西单抗注射液上市。适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物，或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，用于在接受中等剂量或中等以上剂量他汀类药物治疗后，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。

而伊努西单抗作为康融东方开发的创新PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括HoFH、HeFH及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者，在他汀药物背景治疗基础上使用PCSK9单抗，已证明可显著降低胆固醇，并降低患者心脏病发作或中风的发病率。一项III期研究评估了伊努西单抗在原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症受试者中的安全性和有效性。

此次君实生物获批上市的昂戈瑞西单抗则是一种作用靶点为PCSK9的全人源单克隆IgG1抗体，通过特异性结合PCSK9，阻断PCSK9与LDL-R结合，阻止PCSK9介导的LDL-R降解，提高细胞表面LDL-R数目，进而降低血清中LDL-C水平。

今年4月，君实生物向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）递交的昂戈瑞西单抗2项新适应症上市申请也被受理，用于治疗：1）杂合子型家族性高胆固醇血症；2）他汀类药物不耐受或禁忌使用的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。

自首款PCSK9抑制剂上市以来，已有8年之久。在为心血管疾病治疗带来更优选择的同时，PCSK9抑制剂也给企业带来了丰厚的业绩回报。

后来，siRNA药物inclisran的上市，再度为PCSK9抑制剂带来新的曙光。从使用方式上来看，PCSK9单抗药物为周制剂，即便加大剂量也至少需要保持每月一次的注射频次，而inclisran只需每6个月注射一次，一年注射两次。上市2年内，inclisran累计销售额1.24亿美元。

国内企业共有7条研发管线，瑞博生物的RBD7022（SR043），已进入临床I期，大睿生物的RN0191、圣因生物的SGB-3403均已获批临床。

2023年12月29日，大睿生物首款自主研发的RN0191注射液成功获得NMPA批准的临床试验申请默示许可。

作为第3个进入中国和海外同步临床开发的PCSK9 siRNA，该产品可用于治疗高胆固醇血症、混合型高脂血症以及动脉粥样硬化性心血管疾病，以降低心血管事件发生的风险。RN0191是一款源自大睿生物创新的GAIA肝靶向技术平台针对PCSK9靶点的双链siRNA，是一种针对特定致病基因的新型核酸药物，该产品具有自主知识产权和全球专利保护。

此外，其他本土公司的PCSK9项目也正处于研究中，其中不乏多家布局了口服PCSK9抑制剂，从用药依从性角度为患者提供更多便利。国产药物迎头赶上，国产替代趋势初显。

自2003年PCSK9被发现以来，其在LDL-C调节中的角色已经十分明确。当前，全球企业看好靶向PCSK9药物的广阔市场及研发空间，并正在开发多款在研药物。

除了上文提到的单抗、siRNA外，还有反义寡核苷酸、环肽类药物、抗PCSK9疫苗，以及CRISPR基因编辑药物等技术路线。不过，由于PCSK9靶向新药的作用机制不同，各有千秋，仍需进一步探索其临床获益的差异。我们也期待更多张江国产PCSK9药物上市，为患者带来更多临床获益。