全球范围内，代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFLD）的患病率显著攀升，且发病趋势持续加剧。其中，MASH作为MAFLD的严重亚型，以其肝脂肪变性、炎症、纤维化乃至肝硬化、肝细胞癌的演变路径，对公共卫生构成了严峻挑战。

铁，作为生命活动中不可或缺的微量元素，参与氧转运、DNA合成、能量代谢、电子传递等关键环节。然而，铁过载可触发芬顿反应，生成有害的活性氧（ROS）与脂质过氧化，成为铁死亡的标志性过程。

临床研究表明，肝铁累积与MASH的发病紧密相关，但肝铁过载在MASH中的作用机制尚待深入解析。

2024年8月13日，王福俤/闵军霞教授团队联合温州医科大学郑明华教授团队、浙江大学药学院俞永平教授团队，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为 Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH 的研究论文，深入探究了肝脏铁蓄积与MAFLD发展的内在联系，以及铁螯合剂在干预MAFLD进程中的效果与潜在机制。

研究发现，MASH患者普遍存在肝铁过量现象，且与疾病进展呈显著正相关。尤为值得关注的是，相比传统铁螯合剂，新型铁螯合剂FerroTerminator1（FOT1）在多种MASH模型中展现出卓越的肝损伤逆转效果，且安全性良好。

进一步的多组学分析揭示了FOT1通过同时抑制肝铁积累与c-Myc-Acsl4介导的铁死亡途径，发挥了其治疗作用。此外，基于MAFLD患者队列的研究，还发现血清铁蛋白水平或可成为预测FOT1治疗效果的生物标志物。

在这项研究中，作者整合了来自3个人类MAFLD队列和4个小鼠MAFLD模型的数据，确凿地揭示了肝铁超负荷在MAFLD进展中的因果关系——（MASH）患者表现出肝脏铁过量，并且与疾病进展呈强正相关性。这表明祛铁治疗可能是缓解MASH的潜在方法。

为此，作者团队开发了一种铁螯合剂——铁死终结者（FerroTerminator1，简称FOT1，之前称为CN128），并系统评估了FOT1在多种模型中的疗效与安全性。

发现，FOT1相比FDA批准的传统铁螯合剂（如DFO和DFX，常用于治疗遗传性血色素沉着症、β地中海贫血及帕金森病）展现出更为优越的药理学特性。

然而，传统铁螯合剂因药物不稳定、治疗依从性差及严重副作用等问题，其应用受到限制。这突显了开发如FOT1这般改良型铁螯合剂的必要性，作者已在β地中海贫血的临床试验中已初步验证了其有效性，且当前研究进一步确认了其在MAFLD治疗中的安全性和潜力。

 FOT1 在阻碍 MASH 进展方面优于DFO和DFX

通过无偏倚的RNA-seq分析，作者团队揭示了铁积累对肝脂质代谢基因表达的深刻影响，这与铁死亡等氧化损伤机制紧密相关。

值得注意的是，FOT1治疗虽有效改善了肝组织状况，却未显著影响脂肪组织，强调了其对肝脏铁过载的靶向治疗作用。此外，研究揭示了GSH代谢紊乱、脂质过氧化副产物积累以及ACSL4介导的铁死亡在MAFLD发病机制中的核心作用，这些发现与最新报告相一致，支持了ACSL4作为治疗靶点的潜力。

进一步分析显示，c-Myc作为关键调控因子，在铁过载诱导的ROS积累背景下，上调了ACSL4的表达，两者在MAFLD模型中的表达水平高度正相关。首次证明了c-Myc直接与ACSL4启动子区域结合，通过药理抑制c-Myc，显著抑制了ACSL4的转录及随后的铁死亡过程，这为FOT1通过下调c-Myc-ACSL4轴抑制铁死亡提供了机制上的解释。

值得注意的是，高铁蛋白血症（SF>550μg/L）与MAFLD患者中的胰岛素抵抗（IR）严重程度高度相关，特别是在伴有肝铁沉积的MAFLD病例中。

尽管铁与IR的具体机制尚待深入解析，但已有研究表明，血糖控制改善可同时减轻脂肪变性和降低血清铁蛋白及肝铁水平。这强化了IR与铁相关疾病间复杂的相互作用及其对MAFLD进展的加速效应。

此外，作者团队发现高水平血清铁蛋白（SF）的MAFLD患者临床预后较差，表现为NAS评分较高及纤维化加重，更重要的是，FOT1治疗显著降低了这些患者的SF水平，并伴随肝功能改善及NAS、纤维化评分的下降，提示SF可作为预测FOT1治疗效果的分层生物标志物。

这项研究不仅证实了FOT1作为MAFLD潜在治疗药物的可行性，还揭示了SF作为疗效预测因子的潜在价值。

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