TYK2-中国自身免领域重磅靶点

据Frost&Sullivan测算，2022年全球自免疾病药物市场规模总体达到1323亿美元，预计2030年全球自免类疾病药物将达到1767亿美元，2022-2030 CAGR达3.7%。

现阶段，中国自免类疾病药品市场规模远小于全球，随着国内患者对自免类疾病的重视程度与支付能力逐渐提升，以及国产靶向类药物陆续获批上市，中国自免类疾病药品市场预计将迎来高速发展期。

从适应症领域看，国内各自免类适应症药品规模前三分别为类风湿性关节炎药物、强直性脊柱炎药物与银屑病药物，2023年市场规模预计分别为31/21/19亿美元。

图1. 2018-2030年自身免疫药物市场规模

来源：Frost&Sullivan数据，东方证券，凯莱英整理

作为非受体酪氨酸激酶的JAK家族成员，Tyk2（tyrosine kinase 2，酪氨酸激酶2）在介导引起炎症的多种细胞因子的信号传递中起着关键作用，能够催化多种细胞因子受体下游STAT蛋白的磷酸化和活化，包括IL-23、IL-12和IFN-α/β等。因此，TYK2抑制剂目前是多种严重炎症和自身免疫性疾病的重点开发方向。

TYK2主要通过和JAK1/JAK2形成二聚体来传导下游信号，此前已有多款JAK抑制剂上市，用于自身免疫疾病的治疗。然而由于JAK1-3参与多种细胞内作用途径，所以之前的JAK抑制剂存在比较严重的安全性问题，被FDA给予黑框警告。但如果仅针对TYK2作为治疗靶点设计药物，可以避开对JAK1/2/3的影响，避免相关心血管事件或静脉血栓等不良事件的发生。这一巨大的优势使研发TYK靶向抑制剂成为了银屑病等免疫介导疾病治疗领域的重要方向。

在TYK2靶点药物研发上，由BMS研发的全球首款、口服小分子TYK-2变构抑制剂—Deucravacitinib（氘可来昔替尼）于2022年9月获FDA批准上市，是10年来全球首款获批上市的用于中度至重度斑块状银屑病口服药物，也是全球首个de-novo的氘代药物，亦是首个没有被FDA黑框警告加身的“JAK抑制剂”，被评为年度重磅药物分子之一，已于2023年10月获国家药监局批准在国内上市。

目前，Deucravacitinib在5个国家或地区上市，用于治疗银屑病相关疾病，其它适应症如系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病等均处于临床研究阶段。2023年，Deucravacitinib预计累计销售额将达1.78亿美元，相关机构预测其销售峰值有望突破40亿美元。BMS用实力证明了TYK2靶点的可行性及安全性。

Deucravacitinib的成功，使TYK2抑制剂赛道热度陡增。据Cortellis数据库显示，截至目前，全球TYK2靶点临床试验183项，处于临床研究阶段药物29款，其中批准上市1款、III期临床3款、II期临床12款款、I期临床13款，处于临床前研究15款。中国处于临床阶段的TYK2靶点药物共11款，其中批准上市1款，III期临床1款，II期临床3款，I期临床6款。

图2. 处于临床研究阶段的TYK2靶点药物

来源：Cortellis数据库，凯莱英整理

BMS的抢滩成功，激发了国内外医药企业对TYK2抑制剂的研发热情。在国际上，除BMS外，布局TYK2靶点的企业还有辉瑞、武田/Nimbus Therapeutics、Ventyx等。目前进展较快的是NimbusTherapeutics/武田的NDI-034858和辉瑞的Brepocitinib。2023年12月，武田制药豪掷40亿美元首付款，从Nimbus Therapeutic引进了NDI-034858，用于中重度斑块状银屑病的临床试验已处于Ⅲ期阶段。该产品是Deucravacitinib（氘可来昔替尼）的潜在竞争者。

Brepocitinib是一款JAK1/TYK2双重抑制剂，可与TYK2和JAK1催化结构域中的活性位点结合。目前，Brepocitinib在研的适应症有十余种，其中进度最快的皮肌炎适应症处于临床Ⅲ期。

致力于做TYK2管线的初创公司Sudo Biosciences，2023年12月20日宣布完成B轮融资，投资方包括TPG和赛诺菲风投等。Sudo Biosciences开发了四条TYK2管线，包括一种潜在同类最早、最佳的脑渗透候选药物，有可能用于多发性硬化症、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病的治疗，激发了TYK2更广阔的想象空间。

表1. 部分临床在研TYK2靶点药物

来源：根据公开资料整理

我国在TYK2赛道上跑得最快的是高光制药研发的高选择性双靶点TYK2/JAK1抑制剂TLL-018，2023年11月高光制药宣布TLL-018项目类风关适应症Ⅲ期临床试验完成首例患者入组，且在2023年EULAR上报告了与托法替布在活动性类风湿关节炎病人中头对头比较的II期临床中期分析结果，TLL-018的三个剂量组ACR50应答率分别为48.0%、65.4%和72.0%，高于托法替布的41.7%。在托法替布治疗时疗效不佳的病人中，中剂量TLL-018仍然有很好的疗效。TLL-018有望满足这类病人未被满足的临床需求。

2023年12月17日，诺诚健华披露其自免药物管线ICP-332在中重度AD成年患者中进行的Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照研究中取得了积极的临床试验结果，堪称是中国自免药物研发迈出的一大步。它是全球AD适应症进度最快的TYK-2抑制剂，也是副作用最小的JAK药物，更是现阶段临床数据最佳的AD药物。此外，诺诚健华还有一款TYK2变构抑制剂管线ICP-488，适应症为银屑病，目前处于Ⅰ期临床。

石药集团开发的小分子激酶抑制剂SYHX1901，对JAK1-3和TYK2激酶均有不同程度抑制活性，体内外实验结果显示其对TYK2具有强抑制活性，具有治疗多种自身免疫性疾病的潜力，包括但不限于银屑病、类风湿关节炎、特应性皮炎、系统性红斑狼疮等，目前处于Ⅱ期临床；启元生物的JAK1/TYK2抑制剂QY201对中重度特应性皮炎的Ⅱ期临床试验正在国内多个中心全面开展。2023年7月，启元生物收到FDA对QY201的IND的批准，QY201扬帆出海；还有百济神州研发的高度选择性、强效TYK2变构抑制剂BGB-23339，在临床前研究中展现出了极具潜力的活性，目前处于Ⅰ期临床阶段。

在自免领域，无论是大分子还是小分子领域已经涌现出不少科学家持续探索，热门靶点更是有不少药企角逐亮相。在靶点选择上，TYK2靶点已经展现出强大的市场想象力，随着国内外企业纷纷加码布局TYK2靶点，后续发展值得期待。

1.https://m.baidu.com/bh/m/detail/ar_9946787916912353282新晋明星靶点“Tyk2”，临床在研药物速览!

2.https://news.sohu.com/a/729650515_121124374首款！百时美施贵宝「氘可来昔替尼」国内获批上市，开启TYK2抑制剂的星辰大海 

3.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1786960742254246298&wfr=spider&for=p摆脱黑框警告后，JAK抑制剂迈入爆发前夜

4. https://www.163.com/dy/article/IMSAMM8B0539M09S.html TYK2靶点，中国创新药的一次蓝海突围