Bicycle Therapeutics：新融资40亿多肽偶联药物引领者

阿达木单抗自获批以来，可以说是当之无愧的“药王”，目前已获批用于多个适应症，在全球多个国家和地区被数以百万计的自身免疫疾病患者使用，要说给全人源化抗体的诞生直接助力的，不得不提及Gregory P. Winter（温特爵士），温特爵士与同事一起利用“噬菌体展示”技术开发出了首个人类抗体疗法，也就是阿达木单抗，并且还与美国化学家弗朗西斯·H·阿诺德、美国生物化学家乔治·P·史密斯一起荣获了2018年诺贝尔化学奖。其中，温特爵士的获奖理由就是使用噬菌体展示技术来生产了新的药物。在整个科研生涯中，温特爵士更倾向于研发的“落地”，最直接的体现就是创立公司进行技术的开发，2006年两家公司接连被头部药企收购。2009年，温特爵士与Christian Heinis共同创立了他的第三家公司——Bicycle Therapeutics。

药融云数据库：公司基本信息

从药融云数据库获悉，Bicycle Therapeutics总部位于英国剑桥，是一家专注于肿瘤学的临床阶段的生物制药企业，主要从事以双环肽技术为基础的创新药研发，拥有专有的噬菌体筛选平台，2019年在美国纳斯达克上市，上市时市值还不到2亿美元。但近年各大TOP药企可谓是争相与Bicycle Therapeutics展开合作，2023年3月诺华与Bicycle Therapeutics达成合作，两者共同开发、制造和商业化基于双环肽的放射性偶联药物（BRCs），用于多个肿瘤学靶标；2023年5月，Bicycle Therapeutics宣布与拜耳达成战略合作协议，双方共同发现、开发、生产和商业化在肿瘤学中的多种靶向放射性偶联药物，根据协议条款，Bicycle Therapeutics利用其专有的噬菌体平台来发现和开发双环肽，拜耳将负责并全额资助所有临床前和临床开发、生产和商业化活动。接二连三的合作公布，不仅是在向公众透露放射性偶联药物的火热，更是奠定了BicycleTherapeutics技术平台不可小觑的地位。截止2024年5月16日，Bicycle Therapeutics市值已达到9.49亿美元(文章完成日期)。5月23日，收盘市值为10.04亿美元；公司增发5.55亿美元融资（约合40.19亿人民币），参与的顶级机构有 Deep Track Capital, EcoR1 Capital, Fairmount, Forbion, Perceptive Advisors， RA Capital 。

技术+专利，生存硬实力

Bicycle Therapeutics开发了新型PDC（多肽偶联药物），将PDC药物中的多肽设计成Bicycle@，以稳定的双环肽分子结构与靶蛋白结合，达到与抗体类似的高亲和力和靶向选择性。Bicycle@是由噬菌体表面呈现Bicycles编码的线性多肽，通过化学连接物（即支架scaffold）与肽链中的特定氨基酸连接起来，使其受到高度约束，由此产生的环状分子。双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性。同时，由于它们分子量较小，使其能快速深入地渗透组织，从而实现从组织内部靶向病灶。其肽类的性质则提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径，从而避免了其他药物形式中常见的肝脏和胃肠道毒性。此外，得益于化合物支架的可延展性，Bicycle很容易结合在其他化学载体上，也可以和其他的Bicycles结合，所以Bicycle可用于合成更复杂的分子，也可直接作为独立分子，也可以由双特异性连接在一起，进一步生成更高阶的环肽，或与其他小分子、核酸或生物制剂连接，表现出精确靶向机制。

Bicycle Therapeutics专有的噬菌体筛选平台利用基因工程手段将外源基因片段插入至噬菌体特定蛋白基因中，经过表达得到重组多肽库，与特异性分子结合即可筛选出高亲和力的靶向肽。目前Bicycle Therapeutics还打算将平台的使用扩展到放射性药物和神经病学等各种治疗领域。

当然，以上只是Bicycle Therapeutics“财富”的一部分，公司自成立以来已经产生了大量的知识产权，针对平台技术、双环肽和相关结合物等进行了保护，包括涉及噬菌体颗粒的复合物及其制备方法EP2257624B9、涉及复合物遗传编码多肽核酸文库EP2474613B1、涉及多肽-连接物化合物缀合物EP2653543A1等。

前景广阔的多肽偶联药物

公司当前研发管线主要布局基于Bicycle@平台的Bicycle Toxin Conjugates药物（BTCs）和肿瘤靶向免疫细胞激动剂（TICAs）的产品，同时也有处于临床前阶段的尚未公开具体针对靶点的Bicycle Radio Conjugates（BRCs)。其中，BTCs含有靶向特异性肿瘤抗原的Bicycle、选择性可裂解连接体和小分子毒素有效载荷，旨在向癌细胞释放细胞毒性有效载荷。BRCs含有靶向特异性肿瘤抗原的Bicycle、选择性可裂解连接体和高强度放射性同位素，作用机制与BTCs基本相同。不同之处在于，在BRCs中，Bicycles试图将辐射集中在肿瘤上作为杀伤肿瘤的有效载荷。此外，Bicycle被设计为免疫细胞激动剂，在肿瘤抗原靶向Bicycle的指导下进入肿瘤。以下是公司的研发管线具体进展情况：

一、BTCs

1、BT8009

BT8009是一种靶向Nectin-4的BTCs，Nectin-4是一种来自Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子，在正常胚胎和胎儿组织中含量高，成年期下降，在成人健康组织中分布有限。已被证明在多种肿瘤细胞中过表达，同时可以促进肿瘤细胞的生长和增殖。Bicycle Therapeutics的Nectin-4毒素偶联物在临床前模型中显示出靶点依赖性活性，在与靶向Nectin-4的ADC的临床前头对头比较中，BT8009似乎显示出卓越的抗肿瘤活性。在临床前毒性研究中，BT8009仅显示出通常与MMAE（甲基澳瑞他汀E，一种可以杀死癌细胞的细胞毒素）细胞毒素有效载荷相关的毒性子集，避免了肝脏、胃肠道和肾脏毒性。

药融云数据库：研发基本信息

BT8009目前正在进行两项临床试验。其中临床试验1/2期研究（Duravelo-1试验）旨在评估BT8009在几种Nectin-4驱动的肿瘤中的疗效，临床试验2/3期研究（Duravelo-2试验）正在评估BT8009作为转移性尿路上皮癌（mUC）的治疗方法。2024年第一季度Bicycle Therapeutics启动了BT8009治疗mUC的临床试验2/3期研究，目前正在进行患者招募；预计2024年下半年取得开放标签扩展队列的数据，包括单药治疗late-linemUC、BT8009联合帕博利珠单抗一线治疗的mUC以及BT8009单药治疗卵巢癌、三阴性乳腺癌（TNBC）、非小细胞肺癌（NSCLC），此外还将在2024年开始扩大联合检查点抑制剂治疗三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌的研究。

图源网络

目前全球范围内获批上市的Nectin-4靶向药只有Seagen和安斯泰来联合开发的Padcev (Enfortumab vedotin)，2019年获得FDA批准，是靶向Nectin-4的抗体偶联药物，用于治疗先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗和铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。2024年3月，NMPA药品审评中心受理Enfortumab vedotin用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的生物制品上市许可申请，这也是国内首款申报上市的靶向Nectin-4 ADC。在国内，有迈威生物、百奥泰生物、石药集团以及君实生物正在布局该靶点。

2、BT5528

BT5528是一款靶向EphA2的BTCs，EphA2（肝配蛋白A型受体2）在发育过程中调节细胞迁移、粘附、增殖和分化，在许多癌症中过度表达，包括前列腺癌、肺癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌和皮肤癌，其表达与肿瘤患者预后不良、转移潜能增加和生存期降低相关。有望克服抗体偶联药物靶向EphA2所带来的重大安全问题。

针对BT5528开展的临床试验1/2期研究为多中心开放标签试验，包括A（剂量递增）和B（剂量扩展）两部分，A部分旨在评估安全性、药代动力学并确定临床试验2期剂量，B部分旨在评估临床试验2期推荐剂量下的临床活性。2022年6月，Bicycle Therapeutics宣布临床试验1/2期研究B部分剂量扩展队列的首位患者进行了给药；2022年9月公司宣布BT5528在晚期实体瘤患者中的临床试验1/2期研究取得了1期剂量递增顶线数据，数据显示其具备差异化安全性和抗肿瘤活性，且已经确定了RP2D，并正在招募扩展队列。BT5528目前在试验2期研究中作为单一疗法进行评估。

3、BT1718

BT1718是靶向MT1-MMP（膜型基质金属蛋白酶-1，也称为MMP-14）的BTCs，MT1-MMP参与细胞外基质的降解和重塑，细胞内信号转导，骨代谢等生理过程，通常在正常成人组织中以相对较低的水平表达，但在许多实体瘤中过表达。该管线目前正在进行临床试验1/2期开放标签剂量递增和扩展临床试验。

二、TICAs

1、BT7480

BT7480是一种新型的靶向Nectin-4的免疫细胞激动剂，由三个双环肽偶联而成，不仅可以与实体瘤表面表达的Nectin-4结合，还可以激活免疫细胞表面表达的共刺激受体CD137。CD137是一种膜表面糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR)家族，可以在T细胞和NK细胞上表达，并在与配体结合时提供强大的共刺激信号。

图源：https://www.bicycletherapeutics.com/wp-content/uploads/2022/06/e002883.full_.pdf

临床前研究表明，BT7480仅在存在表达Nectin-4的肿瘤细胞的情况下激活CD137，BT7480的临床试验1/2期研究将在与Nectin-4表达相关的晚期实体瘤患者中进行。2021年11月，Bicycle Therapeutics宣布BT7480临床试验1/2期研究的1期剂量递增队列的首位患者已接受给药。临床试验1/2期研究是一项多中心、开放标签试验，1期旨在评估BT7480的安全性和耐受性，并确定推荐的临床试验2期推荐剂量（RP2D）。在选择RP2D后，Bicycle Therapeutics预计将启动临床试验2期剂量扩展部分，主要目的是评估BT7480作为单一疗法以及与纳武利尤单抗联合治疗Nectin-4阳性肿瘤患者的临床活性。目前正在临床试验1/2期研究中作为单一疗法进行评估，公司计划在未来的临床试验1期剂量递增队列中评估BT7480与纳武利尤单抗联合给药。

2、BT7455

BT7455是一款靶向EphA2和CD137的双特异性双环肽，在临床前模型中对CD137表现出高效的EphA2依赖性刺激和对表达EphA2的肿瘤表现出强大的体内抗肿瘤活性。

3、BT7401

BT7401是识别CD137蛋白多个表位的多特异性双环肽，目前已在患者中显示出强大而持久的抗肿瘤作用，但临床试验中观察到的严重肝毒性限制了治疗。目前公司正与英国癌症研究中心的药物开发中心合作进行BT7401的研发，目前正处于临床前开发阶段。

除了以上提到的针对具体靶点的研发管线外，公司还在与合作伙伴进行不仅限于BRCs的研发，目前均处于临床前开发阶段，其他合作伙伴包括拜耳和诺华等。

财务状况

Bicycle Therapeutics2023年度研发费用为1.565亿美元，一般及行政费用为6040万美元，年度的净亏损为1.807亿美元，或每股基本和摊薄净亏损为5.08美元。

截至2024年3月31日止2024第一季度的研发费用为3490万美元，而上年同期为3220万美元，费用增加主要是由于BT8009开发的临床项目费用增加和人员相关费用增加。这些费用被TICA分子开发和BT5528开发的临床项目费用减少以及820万美元的一次性增量追溯英国研发税收抵免所抵消。截至2024年3月31日止三个月的一般及行政费用为1640万美元，而上年同期为1450万美元，该项增加主要原因是与人事有关的费用增加。截至2024年3月31日的三个月净亏损为2660万美元，或每股基本和摊薄净亏损0.62美元，而上年同期净亏损为3910万美元，或每股基本和摊薄净亏损1.30美元。

截至2024年3月31日，Bicycle Therapeutics现金和现金等价物为4.57亿美元，预计目前的资金情况可以支持公司运营至2026年。

虽然与目前大火且发展迅速的ADC药物相比，PDC稍显冷门，且发展较慢，但显而易见的优势已吸引许多头部企业入局，Bicycle Therapeutics作为走在PDC行业前端的引领者，朝着前方模糊却必达的目标前进，相信其深耕的领域未来必会蓬勃发展。

参考来源：

[1] CDE/NMPA官网

[2] 药融云数据库

[3] FDA/EMA/PMDA

[4] 相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网）

https://www.bicycletherapeutics.com/；

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20230426/content-1541728.html；

https://mp.weixin.qq.com/s/ofr1lP2nGfL4xKvllARcEA；

https://mp.weixin.qq.com/s/QYQd3JeejBQ6etFJxorUjg；

https://www.vbdata.cn/1518942144 等等

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