多肽口服药物领域：研发管线进展与前沿技术

本期开始将推送大家关于多肽口服中领域先进的Pipeline技术与进展（上&下）。

1990年FDA批准了全球第一个口服多肽药物（环状肽）药物环孢素A（Cyclosporin A，1200kDa）。这是一种免疫抑制剂，用于预防移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。经过了三十年的发展，目前已有多款口服肽类药物上市。

表1：上市口服多肽产品

多肽领域是目前资本寒冬下为数不多的一抹绿意。

图1：蛋白口服药物发展历程

口服药物递送的生化和物理屏障是“肽肽们”逆袭之路上的障碍，药品口服后会经过胃和小肠，这里环境的酸碱度、酶环境和黏液层等都是蛋白类药物需要解决的障碍。过五关，斩六将，略显英雄本色。

图2：口服药物递送的生化和物理屏障，以及具有主要肠细胞类型的肠粘膜结构

口服Rybelsus和Mycapssa已经将司美格鲁肽（semaglutide音译，同索马鲁肽）和奥曲肽（Mycapssa）（分子量均大于1000Da）暴露于体循环中吸收，代表了口服可吸收肽制剂开发的重大成就。但是，口服生物利用度仍然只有1%左右。

口服多肽大分子吸收的挑战仍未被有效解决。

表2：司美格鲁肽（Rybelsus）和奥曲肽（Mycapssa）

新药方式口服生物利用度差的原因可以用Lipinski的五法则（分子量（MW）≤500，氢键供体（HBD）的数量≤5，氢键受体（HBAs）的数量≤10，辛醇-水分配系数（LogP）≤5）以及可旋转键的数量应小于 10 个，拓扑极表面积（TPSA）应小于 140 Å 2）来解释，事实上，大多数新药模式都属于中大分子的范畴，因此往往缺乏口服生物利用度（口服生物利用度高是小分子药物的最大优势之一）。

奥曲肽的化学结构和理化性质见下图，显然有悖于Lipinski的五法则。

图3：奥曲肽的化学结构以及理化性质

2019 年，FDA 批准了用于治疗 2 型糖尿病的口服司美格鲁肽制剂。临床研究结果表明，口服40mg剂量与皮下注射1mg剂量的结局相似（NCT01923181），口服生物利用度仍的挑战仍未被有效解决。

尽管司美格鲁肽和奥曲肽利用度低，但也是目前上市口服多肽药物的集大成者。Rybelsus 是第一个基于促渗透策略的口服肽药物，以SNAC作为促渗透剂。

SNAC由Emisphere的Eligen™技术开发（见下文）（第一个使用SNAC商业化的产品是2015年被FDA批准上市的Eligen B12（维生素B12））。

与针对胃吸收的 Rybelsus 不同，Mycapssa 针对小肠中的药物吸收。Mycapssa胶囊涂覆甲基丙烯酸酯来防止奥曲肽在胃中的分解，胶囊中促渗剂主要是C8，辅以高浓度的附加添加剂（如PVP、单辛酸甘油酯和聚山梨醇酯80）来增加促渗透效应。

不同于Rybelsus ，Mycapssa是基于C8的TPE平台技术而来的重磅产品（见下文）。

针对口服生物利用度低的问题，主要的药物策略旨在增强肽和蛋白质的稳定性和吸收，包括修饰、改进配方以及采用贴片微针等一系列方式。

下图是目前多肽递送中先进的技术汇总。

图4：多肽口服递送策略的示意图。（a）蛋白酶抑制剂、渗透增强剂和微针对肽的口服递送有效。（b）渗透增强剂成功地用于口服给药，如SNAC、胆盐和辛酸钠（它们使分子能够通过粘液层、细胞膜和紧密连接）。（c）化学修饰和环化是用于调节肽的理化性质的合适工具。

Oramed Pharmaceuticals Inc.开发了蛋白质口服递送（POD™）。在这个系统中，不同的策略共存于同一配方中：封装、渗透增强剂、螯合剂和蛋白酶抑制剂。Oramed的技术基于旨在通过胃肠道和增强吸收的组件。乙二胺四乙酸钠（EDTA）和胆盐可作为渗透增强剂。胶囊可保护胰岛素在胃中不被水解，而蛋白酶抑制剂（如大豆胰蛋白酶抑制剂和抑肽酶）可保护胰岛素免受蛋白酶降解，尤其是在小肠中。

图5：Oramed Pharmaceuticals Inc.的口服递送技术平台

Oramed公司目前有三条主要管线。

图6：Oramed Pharmaceuticals目前管线（官网）

Oramed公司应用POD技术开发的ORMD-0901（GLP-1类似物，将EDTA作为吸收促进剂使用）在模型猪及模型犬中均表现出良好的耐受性，且降血糖作用显著。

Oramed在临床上使用酶抑制剂方法进展最快是口服胰岛素ORMD-0801项目，Ⅲ期多中心临床试验结果表明，没有达到主要终点和次要终点便停止其后续的临床研究。

图7：Oramed Pharmaceuticals新闻稿（Oramed官网）

但是，Oramed完成了对试验数据的深入审查，分析发现具有特定参数（如体重指数（BMI）、基线HbA1c和年龄）的患者亚群对口服胰岛素反应良好。这些亚组的 HbA1c 降低超过 1%，经安慰剂调整，具有统计学意义，并且与 HTIT 试验中的患者群体非常接近。

Oramed表示开始与FDA进行讨论，并打算在美国启动一项 3 期口服胰岛素试验。

图8：Oramed Pharmaceuticals新闻稿（Oramed官网，2024年）

天汇生物（Oramed口服胰岛素胶囊营销权）表示国内外的3期临床方案不同，国内上市申请（受理号：CXSS2300021）已获得了国家药监局药品评审中心的受理。

图9：重组人胰岛素胶囊信息（来源：CDE官网，https://www.cde.org.cn）

ORMD-0801在国内的临床剂量为1-3粒16mg胶囊（对照为安慰剂），主要终点为Hb1Ac相较基线的变化（24周）。推测ORMD-0801的国内三期临床已经获得了足够的阳性数据来支持其上市申请。

国内外ORMD-0801的临床进展的成功则会对目前多肽口服研究带来新革命，对市场而言则会带来新的冲击。毕竟，无数巨头在多肽口服领域折戟沉沙。

爱尔兰Merrion Pharmaceuticals Plc.开发了GIPET技术（胃肠渗透增强技术），该技术应用了中链脂肪酸作为渗透增强剂以促进肽类口服吸收。

图10：GIPET的作用机制

中链脂肪酸（MCFA）是一种天然来源的脂肪酸，长度约为 C6 至 C12，其中癸酸钠（C10）和C8被选为最有效的渗透增强剂（特别是C10）。

图11：癸酸钠（C10）和辛酸钠（C8）的结构

GIPET由三种含有表面活性物质的肠溶包被形式组成，以实现小肠吸收。第一种剂型(GIPET I)是一种肠溶片，由粉末形式的中链脂肪酸（MCFA）与选定重量比例的药物组合而成。

图12：GIPET I制造工艺示例

除此之外，GIPET II和III平台基于广泛可用的硬或软明胶胶囊的液体或半固体填充工艺。其中，第二种剂型(GIPET II)由油和表面活性剂与药物的微乳液预浓缩物组成，装在肠溶凝胶胶囊中(硬或软)。第三种为(GIPET III)由肠包被凝胶胶囊中的脂肪酸衍生物混合物组成。

GIPET由癸酸钠盐（sodium caprate,C10）组成，癸酸是一种可溶性阴离子表面活性剂，以肠溶包衣固体剂型递送（C10其已知的安全性，已被纳入批准的食品添加剂）。

图13：关于C10机制的假设，它主要分为（左）紧密连接（TJ）调节（TJ 调节假说分为 Ca 2+ 依赖性 PLC-PKC 通路机制（a）和 Ca2+ 依赖性 TJ 蛋白调节（b））和（右）膜扰动机制（插入膜以流化膜并增强对跨细胞途径的吸收（c），以及由于膜扰动（d）引起的未知 TJ 调制信号）

临床试验已将GIPE技术应用于多种肽和蛋白质。

表3：C10口服制剂的临床研究

本节介绍了Oramed Pharmaceuticals Inc. 开发了蛋白质口服递送（POD™）和爱尔兰Merrion Pharmaceuticals Plc.开发了GIPET技术（胃肠渗透增强技术）平台。

Oramed Pharmaceuticals Inc. 酶抑制剂方法的口服胰岛素ORMD-0801是目前进展最快的项目（国内上市申请，受理号：CXSS2300021），而Merrion Pharmaceuticals Plc.开发的GIPET技术尚未有实质进展或关键临床数据。

后续将汇总部分上市口服多肽的管线与前沿技术。下篇：

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