TIL疗法：实体瘤治疗界“黑马”
淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，可以帮助机体抵抗感染或清除病变细胞，主要包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞和髄源性抑制细胞等。淋巴细胞不断地在体内巡逻，以识别不应该存在的细胞，包括肿瘤细胞。随着肿瘤的生长，淋巴细胞识别出这些细胞的异常，并渗透到肿瘤中，便形成了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。
TIL具有高度异质性，在宿主抗原特异性肿瘤免疫应答中发挥关键作用，但有时，免疫系统“刹车”作用或肿瘤细胞“逃逸”削弱了TIL对肿瘤细胞的识别和杀伤，甚至使其失效。对于此，一方面可通过免疫检查点抑制剂阻止免疫“刹车”，另一方面，可通过对TIL本身进行改进，作为一种新型的细胞疗法，也即TIL疗法。
TIL细胞治疗属于过继性免疫治疗的一种，通过从肿瘤组织中分离出TIL细胞，在体外用白细胞介素-2（IL-2）等刺激方法扩增，并筛选出对患者肿瘤细胞具有特异性杀伤作用的克隆型。在患者经过淋巴细胞耗竭化疗（即非清髓性预处理，旨在减少体内已有淋巴细胞的对生长因子的竞争，并清除Treg等其它抑制T细胞功能的细胞）后，再将TIL细胞重新输注回患者体内，从而更有效地杀伤肿瘤细胞。
由于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）来自患者自身免疫系统，未经基因改造，不良反应相对较少，还可针对多种肿瘤抗原，特异性强，且肿瘤浸润性好，因此TIL疗法被视为实体瘤治疗界的“黑马”。
TIL疗法龙头Iovance
据药融云数据库显示：2011年，癌症免疫疗法公司Genesis Biopharma与NCI签订合作研发协议（CRADA），从Rosenberg团队引进TIL技术，开发过继性细胞免疫疗法。2013年该公司与下一代肿瘤学公司Lion Biotechnologies合并，合并之后的公司在2017年改名为Iovance Biotherapeutics（NASDAQ:IOVA），该公司的使命是成为为实体瘤患者创新、开发和提供肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的全球领导者，并通过对TIL的生产工艺进行简化、规模化，以开发出可以商业化的TIL细胞治疗产品。
如今，成果转化的曙光已现，全球首款TIL疗法获批在即。药融云数据显示，2023年5月6日，Iovance Biotherapeutics宣布美国FDA已接受该公司的TIL细胞疗法Lifileucel（LN-144）用于晚期黑色素瘤患者的生物制品许可申请（BLA）。同时，FDA授予其优先审评资格，并将PDUFA日期设于2023年11月25日。FDA目前并不计划召开咨询委员会会议来讨论这一申请，经过初步审查，目前尚未发现任何潜在的审查问题。
不过在此之前，Lifileucel的开发进展并不顺利。Iovance原计划在2020年提交Lifileucel的上市申请，然而2019年10月召开的会议上，Iovance未能就Lifileucel治疗转移性黑色素瘤所需的效力分析与FDA达成一致，受此影响，Lifileucel的上市申请计划从2020年底推迟至2021年。2021年5月，Iovance再次收到FDA的回复函，要求提供Lifileucel效力分析的额外数据，以确保每一批TIL产品都符合标准。两次挫折使得Lifileucel的BLA提交推迟至2022年，曾在公司任职5年的首席执行官Maria Fardis博士也在当时宣布离职。这在短期内降低了人们对公司发展的信心，但目前Lifileucel的监管审批已步入正轨。
近期，Iovance开发的第二代TIL疗法LN-145也取得了积极进展。2023年7月10日，Iovance Biotherapeutics宣布TIL疗法监管方面最新进展，在一次Type B三期临床前会议上，收到FDA积极的监管反馈，即IOV-LUN-202试验的设计可能被接受，用于加速批准TIL疗法LN-145作为PD-1抗体的后线治疗，用于晚期（不可切除或转移性）非小细胞肺癌。消息公布当日Iovance股价上涨超过21%。7月13日，该公司宣布完成1.725亿美元的增发募资，以支持未来商业化工作以及临床开发和后续管线的推进。
LN-145基本信息
截图来源：药融云数据库
作为TIL疗法的领头羊，Iovance核心TIL疗法Lifileucel（LN-144）在晚期黑色素瘤适应症的监管批准已经步入正轨，第二代疗法LN-145也具备了一定的确定性。同时，Iovance还在研究下一代方法，以优化TIL产品、制造工艺和治疗方案，包括其领先的基因编辑TIL疗法IOV-4001。此外，该公司还在探索更短的制造过程、通过核心活检获取肿瘤组织、包括多重免疫检查点基因编辑的其他基因编辑TIL疗法、细胞因子拴系TIL疗法，以及一种新型IL-2类似物IOV-3001。
在研管线梳理
下图为Iovance临床阶段的实体瘤管线：
Lifileucel（LN-144）临床开发计划
针对晚期黑色素瘤，Lifileucel（LN-144）作为PD-1抗体的后线治疗开展了2期临床试验C-144-01，该试验支持BLA的提交和Lifileucel的潜在批准。该试验分为4个队列，队列2的ORR（客观缓解率）为34.8%，但mDOR（中位持续缓解时间）尚未达到；队列4的ORR为28.7%，mDOR为10.4个月；队列2和4合并ORR为31.4%，mDOR尚未达到。
该公司还在IOV-COM-202临床试验的1A队列（N=12）中研究了Lifileucel与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用，一线治疗既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者的潜力，结果显示该队列ORR为66.7%。
TILVANCE-301研究是一项随机、多中心的3期临床试验（NCT05727904），旨在支持Lifileucel与帕博利珠单抗联合一线治疗晚期黑色素瘤的监管批准，同时也是支持全面批准抗PD-1抗体后线治疗晚期黑色素瘤的确证性试验。该研究计划入组670例患者，这些患者患有不可切除或转移性黑色素瘤，既往未接受过转移性疾病的治疗，患者将以1:1的比例接受Lifileucel+帕博利珠单抗，或帕博利珠单抗单药治疗并接受长期随访，经FDA讨论该试验采用双主要研究终点（ORR和PFS），2023年Q2首例患者随机入组。
Lifileucel也被开发用于治疗宫颈癌，C-145-04研究是一项多中心的2期临床试验，目前正在招募一个关键队列旨在支持Lifileucel用于在化疗和帕博利珠单抗治疗进展之后，治疗宫颈癌的BLA申请。另外，该试验的队列3正在研究Lifileucel与帕博利珠单抗联合，用于一线治疗既往未接受过化疗或抗PD-1治疗的宫颈癌患者的潜力。
血液瘤中的PBL疗法
在血液瘤中，Iovance采用的是外周血淋巴细胞（PBL），因此称为PBL疗法。IOV-2001是公司首个进入临床的多克隆PBL疗法，目前正在开展一项名为IOV-CLL-01的1/2期临床试验，旨在评估IOV-2001在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中的安全性和有效性。
截图来源：药融云全球药物研发数据库
参考资料：
1.公司官网
2.药融云数据库
3.NMPA/CDE；
4.FDA/EMA/PMDA；
5.相关公司公开披露；
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