透皮制剂的行业现状及发展前景展望

随着集采的不断深入，很多企业因转型问题而疲于奔命，但大部分人在“开局”第一步棋就没有走好，没能走上正确的转型赛道，到头来是新建了一堆产能，最后没产品可卖。事实上，很多高壁垒制剂的可仿资源是非常少的，一两家企业布局大家都吃得很香，一二十家企业去搞就无利可图。大家都想搞贴剂，但国外上市的贴剂产品就那么几十个，而且源于不同的技术平台，企业一旦建立了技术平台和生产线，不论产品好坏，都得一一仿制，否则生产线就吃不饱。然而如果布局该平台的一二十家企业都以这种思路去产品布局，内卷是必然的，走在龙头地位的可能吃到一点肉，处于落后位置的只有一地鸿毛。在此，笔者跟大家简单地谈一谈透皮贴剂，近年来布局透皮贴剂的厂家很多，赛道已经非常内卷。但市场的“鱼缸就那么大”，未来难料，谨以此文供大家参考。

TDDS（Transdermal drugdelivery system）译为透皮载药系统，系指经皮肤敷贴的方式给药，利用药剂学、物理学和化学方法，促使药物透过皮肤进入循环系统，以达到治疗或预防的目的，因此广义TDDS不仅包括贴剂，还包括软膏剂、硬膏剂、搽剂和气雾剂等剂型。因为软膏剂、硬膏剂、搽剂、气雾剂、泡沫剂、透皮凝胶剂以及传统的贴膏并非创新剂型，因此本文重点讲述的是20世纪70年代以后发展起来的现代化贴剂，也就是狭义的TDDS。

药物经皮进入循环系统的路径有两条，分别是表皮路径和附属器路径，附属器仅占角质层面积的1%，因而药物主要由表皮路径吸收。因角质层特殊的生理特征，药物透过非常困难，因此药物的理化性质很大程度上决定了透皮制剂的成败，同时促渗剂和促渗技术显得至关重要。目前上市的现代化贴剂都带有缓控释特征，药物释放速度、残留率都有严格的要求，产品类型主要有黏胶分散型贴剂、周边黏胶骨架型贴剂、储库型贴剂和巴布膏剂等。

科学家对透皮制剂的尝试始于上世纪六七十年代，最早开始进行透皮制剂研发的公司包括日本的Nitto Denko Corporation、美国的ALZA和Key Pharma，他们分别根据自己的技术理念设计出了Drug in Adhesive、Reservoir/Membrane和Matrix技术体系。但产品成功走出实验室的只有ALZA。ALZA之所以能够成功，跟其创始人Alejandro Zaffaroni具有很大的关系，Alejandro Zaffaroni天马行空的思维，经常能够设计出一些极具创意的产品，而且他也非常重视员工的创新力培养，其创办了多家公司，在多个领域都实现了第一，其实验室走出数十位药界知名高管和诺奖级科学家，几乎就是当年美国医药界的“马斯克”。

透皮贴因ALZA而火，那么故事就从ALZA说起。Alejandro Zaffaroni博士于1968年创建了ALZA，而其创办ALZA的初衷就是开发透皮制剂。次年四月，他就设计了第一个透皮贴剂递送系统，并申请了专利。根据其专利描述，这是一种能使药物持续透皮吸收的“绷带”，可通过压力敏感粘层释放由高渗透性材料包裹成的含药微囊。Zaffaroni设计透皮给药系统的背景在于当时的口服或注射制剂存在诸多不足，比如：①某些口服药物吸收快、代谢快，服用频次较高；②某些药物经口服后很难达到持续稳定血浆浓度，且吸收容易受食物、肠道蠕动、小肠入血周转率、肠道菌群等因素影响；③注射剂往往存在使用不方便、注射点位疼痛、血浆浓度起伏明显等缺点；而透皮制剂是一种新型的，兼顾使用方便、持续释放、无痛感、无消化道副作用、血浆浓度较为平缓、无首过效应的理想给药形式。

ALZA成立以后的十几年里，一直持续地进行技术改进，陆陆续续申请了数十项专利。为了找到适合于开发透皮贴剂药物，ALZA测试了大量的分子，一些在当时已知不经皮给药的药物成了最初的研究对象，包括青霉素、四环素、土霉素等抗生素，戊巴比妥钠、苯巴比妥、可待因等镇静催眠药，利血平、氯丙嗪等安定药，可的松、去炎松等激素类药物，阿司匹林、水杨酰胺等解热药等。然而他发现，这些药物大部分都不适于制备透皮贴剂，因为他们要么不溶于水，要么无法透过皮肤。后来科学家们发现，难溶药物可以通过溶解于可溶性溶剂从而提高对皮肤的穿透性，于是找出了所谓的“促渗剂”。渐渐地，他们发现一大类物质都可以作为促渗剂，科学家需要根据药物的性质进一步筛选出最优的组合和用量。

虽然ALZA已经发现了一类促渗剂，但依然为药物分子透过皮肤而烦恼，1972年，ALZA也开始开发眼用制剂，但科学家团队发现眼科用药东莨菪碱可以大量的透过皮肤。正好当时的东莨菪碱口服制剂存在诸多问题，其生物利用度非常低，而个体差异极大，改良为透皮制剂也是非常不错的选择。于是ALZA正式开始研发东莨菪碱透皮贴剂。在透皮贴设计完成后，ALZA在游艇上设计了临床试验。结果显示效果非常理想，使用了透皮贴剂的受试者人在游艇的剧烈颠簸之下，没有出现晕船、呕吐的现象，但使用安慰剂的受试者则有明显的晕船特征。后来，该产品获得了美国海军的高度关注，并提供了一定的资金支持。随后进一步的试验发现，使用ALZA的透皮贴可使晕动症发生率下降75%。

在随后的几年里，ALZA进行了大量的尝试，逐渐厘清了哪些药物分子适合用于制备透皮贴剂，哪些不行。于是基于经验的总结，科学家得出的结论是与分子的分子量、极性、溶解性、脂溶性等物理参数相关，于是渐渐地奠定了透皮载药系统的理论基础。

1979年，FDA批准了东莨菪碱（Transderm scop）透皮贴开启了现代化TDDS的篇章，但并没有为ALZA带来丰厚的回报，但在随后的几年里ALZA又基于该技术平台陆续推出了硝酸甘油透皮贴（Transderm Nitro，1981年），可乐定透皮贴（Catapres TTS，1984年），雌二醇透皮贴（Estraderm，1986年），芬太尼透皮贴（Duragesic，1990年），尼古丁透皮贴（NicoDerm CQ，1991年）和睾酮透皮贴（TestoDerm，1993年）等，最终引爆了市场。

在此之后的40年里，全球已经有上百个透皮贴产品上市，除了ALZA，也有多个公司开发出自己的“特色”技术平台。截止目前，近百个透皮制剂批文或巴布膏剂产品批文（含仿制药），日本则有160多个，欧洲因国家众多，难以完全统计。按照通用名进行区分，全球范围内上市的透皮贴剂（含巴布膏，下同）品种有32个（一个复方组合算一个），其中销售额峰值超过1亿美元的大约有10个。

市场方面，笔者最终到国外40多个透皮制剂的年报销售额，近十年来销售总额的最大值约60亿美元，其中销售额最高的前20个产品几乎已经占到90%的市场。随着重磅透皮贴剂Duragesic（多瑞吉，芬太尼）、Exelon Patch（艾斯能，卡巴拉汀）、Lindoerm（利多卡因）和Mohrus（酮洛芬）的专利到期，近年来透皮贴的市场展现出明显的下滑趋势，很多产品的销售额通过年报已经无法持续追踪。虽然美国、欧洲和日本都批了很多仿制药批文，但保守估计当今全球狭义TDDS的市场规模可能只有100亿美元左右，甚至不足100亿美元。

虽然人们对新型载药材料、促渗技术的探索一直没有中断，但近5年来几乎没有超过1亿美元的“重磅”产品出现，市场在加速萎缩。为了进一步研究市场的情况，笔者通过MIDAS数据库进行了检索，结果显示全球透皮贴市场为53.2亿美元（IMS 出厂价，不含院外OTC，下同），巴布膏剂市场为32.2亿美元，市场均处于萎缩的状态。透皮贴方面，全球最大的市场是美国，2021年总销售额为21.85亿美元，日本其次为4.13亿美元，中国市场比较小，仅为6500万美元（注意此处的贴剂不含传统贴膏）。巴布膏方面，全球最大的市场依然是日本，2021年总销量达76亿片，总销售额为10.5亿美元，其次为美国，2021年总销量为1.9亿片，总销售额为5.0亿美元。虽然中国市场规模仍不及美日，但增长非常迅速，2021年总销量为7.6亿片，市场规模达3.2亿美元。

说到透皮贴剂，不得不谈ALZA，因为ALZA是现代化透皮技术的先驱，早在1969年就申请了透皮载药技术的专利。要谈透皮贴，又不得不谈到芬太尼，芬太尼透皮贴创下的销售额高度是其他产品无法企及的，时至今日，Duragesic仍是透皮贴领域争相仿制的产品之一。

芬太尼是一种人工合成的阿片类镇痛药，镇痛强度是吗啡的100倍，因为强首过效应，因此一般不用作口服。肌注芬太尼起效快，但消除也很快，持续时间只有数小时，因此注射剂只适于术后镇痛和急性剧烈疼痛。Duragesic的获批改变了人们对芬太尼的认识，Duragesic于1990年获得FDA批准用于慢性疼痛，用药后14小时血药浓度达稳态，且作用可持续72小时，移除后仍然可持续数小时。Duragesic有多个规格，释药速度分别为12μg/小时，25μg/小时，37.5μg/小时，50μg/小时，75μg/小时和100μg/小时，不同规格间的差别在于贴片面积的大小，因此Duragesic实现了控制释放。Duragesic是ALZA最成功的几个创新制剂之一，2004年达到销售峰值，全球销售额约22亿美元。Duragesic的成功在于首次实现了芬太尼的缓释给药，解决了生物利用度低的问题，肌注芬太尼生物利用度仅67%，粘膜给药只有30%-60%不等，而透皮贴剂可达90%。

Duragesic生物利用度比肌注还高，但是起效慢，不适于术后疼痛和急性剧烈疼痛。在Duragesic获得成功之后，ALZA又使用离子导入技术开发了Ionsys并于2006年获得FDA批准，Ionsys可由病人自行控制，药效持续24小时。据文献报道该产品的病人满意度和疼痛评分与静注吗啡相当[i]。其实早在上世纪九十年代初期，ALZA就开始了电促渗技术的开发，Ionsys是代表性的成果。

然而Ionsys并没有给ALZA带来15年耕耘后丰收的喜悦，Ionsys获批以后一直没有在美国上市，2008年在欧洲上市，但次年就进行了召回。根据The Medcines co（简称Medicines）的年报描述是因为设备的稳定性存在问题。后来ALZA将Ionsys授权给了Incline，Incline解决了设备的问题后重新进行PK试验，再次把Ionsys推向市场，2016年销售额为60万美元，2017年又再次召回[ii]，ALZA和Incline20多年的尝试，算是失败了。

除了以上两个产品，ALZA开发的透皮贴剂还包括东莨菪碱透皮贴Transderm scop，硝酸甘油透皮贴Transderm-Nitro，尼古丁透皮贴Nicoderm，睾酮透皮贴Testoderm[iii]和可乐定透皮贴Catapres-TTS[iv]。Transderm scop是ALZA第一个透皮贴产品，也是自1969年申请透皮技术专利以来的首个产品，于1979年获FDA批准用于晕动症治疗。东莨菪碱透皮贴为复合膜型系统，控释膜是聚丙烯微孔膜，储库层与黏胶层都是聚异丁烯压敏胶为基质，作用时长达72小时[v]。

Transderm-Nitro是ALZA的第二个透皮贴，于1981年获批用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛发作，与洋地黄和/或利尿剂合用治疗慢性心衰治疗[iii]。Transderm-Nitro不但实现了控制释放，释药速度每小时0.2mg，还将硝酸甘油的相对生物利用度提高了55%。硝酸甘油透皮贴是首个销售额突破1亿美元的透皮贴，也是ALZA首个销售额突破1亿的产品。因为临床优势巨大，将硝酸甘油制成透皮贴也成为剂型改良的一大主题，是90年代产量最大的透皮贴之一，全球最高总销售额近10亿美元。

Catapres是ALZA的第三个透皮贴产品，于1984年获得FDA批准。尽管可乐定透皮贴没有硝酸甘油那么有巨大的临床优势，但Catapres也是销售额超过1亿美元的重磅透皮贴之一。除此之外，ALZA透皮贴的代表产品还有尼古丁透皮贴Nicoderm和睾酮透皮贴Testoderm，尼古丁透皮贴是美国九十年代最火爆的戒烟药物，最高年销售总额达10亿美元。尽管Testoderm销售额不算非常出色，但它为睾酮的剂型改良提供了新思路，站在肩膀上的透皮凝胶Androgel成为后世最畅销的睾酮制剂，年销售额峰值达14.5亿美元（IMS）。

无论如何ALZA都是透皮制剂领域最成功的公司之一，ALZA不但开启了现代透皮制剂的先河，而且还开拓了制剂改良的新思路，找到了最适于开发透皮制剂的药物，一次次让老药们“枯木逢春”。

久光制药是日本第二大透皮贴生产商，年产量近10亿贴，拥有DermaLight、TransDermaSal和Gel-Patch等三大核心技术平台，几乎可以完成所有常见类型的透皮贴剂的研发和生产。久光制药是专注透皮制剂时长最长的企业之一，最初的产品只有巴布膏剂，因酮洛芬巴布膏取得成功以后迅速发展壮大，成为透皮贴领域实力最强的企业之一，贴剂最高年销售额超过10亿美元。

巴布膏起源于日本，是亲水性基质与药物混匀后涂布在弹力布等材料上形成的透皮贴剂。巴布膏带有大量的水分，可软化皮肤，提高药物的吸收率，具有清凉感，是很受欢迎的消炎镇痛贴剂。除此以外，巴布膏的优点还有载药量大，可反复揭贴多次，揭帖容易不会对皮肤产生伤害，缓释时间长等，而缺点在于药物吸收率低，大多只能局部用药。

酮洛芬是布诺芬的衍生物，抗炎镇痛较强，广泛用于各种疼痛的治疗，但胃肠道不良反应较大，半衰期短，口服顺应性不好。然而酮洛芬的理化性质非常适合做巴布膏剂，久光的首个酮洛芬巴布膏贴Mohrus于1995年获得PMDA批准上市，用于类风湿性关节炎，变形性关节炎，肩周炎，腰痛，肌肉痛，椎间盘等症治疗，Mohrus上市以来获得大量患者的喜爱，销售额峰值达10.5亿美元，然而Mohrus Tape也存在着不足，动物试验显示Mohrus在24小时内只有20%的药物入血，20年来久光一直没有放弃对这一现状的改良，开发了含酮洛芬的多个贴剂产品，如Mohrus patch，Keplat，Mohrus Pap XR等。

后续的20年里，久光制药通过Mohrus获得超过100亿美元的销售收入，Mohrus的成功进一步推动了久光制药透皮贴的发展，截止目前，久光已经有多个产品获批上市，除了Mohrus，代表性产品还有奥昔布宁透皮贴Neoxy、丁丙诺啡透皮贴Norspan，芬太尼透皮贴Fentos和水杨酸/薄荷醇贴Salonpas，2009年久光收购了美国透皮载药公司Noven，获得雌二醇/炔诺酮透皮贴Combipatch、雌二醇透皮贴Estrana/Minivelle、利多卡因透皮贴Dentipatch、哌甲酯透皮贴Daytrana等产品，进一步充实了自己的透皮贴技术管线。

日本帝国制药是日本最大的巴布剂生产企业，年产膏体18000吨，产量达12亿贴。旗下拥有温感型贴付剂和透皮吸收型消炎镇痛贴付剂两大技术平台，获批上市的贴剂有温型巴布膏、吲哚美辛巴布膏，联苯乙酸巴布膏和利多卡因巴布膏等，2016年销售额约2.7亿美元。

帝国制药旗下最成功的产品当属利多卡因巴布膏Lidoderm。Lidoderm于1999年获得FDA批准用于带状疱疹引起的神经痛治疗，Endo pharma取得该产品的美国销售权，最高年销售额9.5亿美元。Lidoderm含5%的利多卡因，每贴含药达700mg，11小时达峰，但吸收率只有3%左右。尽管美国有多家公司对利多卡因透皮贴进行技术改良，代表产品如Lidosite Topical System Kit，Synera，但销售额都远远不及Lidoderm。

诺华也是专注透皮贴的企业之一，早在上世纪九十年代，诺华就生产了硝酸甘油透皮贴Transderm-Nitro，然而真正让诺华成为透皮贴市场领军者的产品是卡巴拉汀透皮贴。卡巴拉汀是一个胆碱酯酶抑制剂，疗效与多奈哌齐相当，但胃肠道不良反应比多奈哌齐大，而且每日需服用两次，因此卡巴拉汀的市场表现远不及多奈哌齐。2007年，诺华开发的卡巴拉汀透皮贴上市，自此诺华才搬回一局。制成透皮贴以后，胃肠道不良反应大幅降低，每日只需用药一次，患者顺应性大幅增强，而且适应症也拓宽至轻中重度AD。根据IMS数据，诺华卡巴拉汀近五年来的销售额六分之五来自于透皮贴，2014年达销售额峰值，约11亿美元（含小野）。

卡巴拉汀透皮贴或许是2000年以后最成功的透皮贴了，自卡巴拉汀透皮贴以后再也没有看到年销售超过5亿美元的透皮贴产品出现。因为卡巴拉汀化合物专利已经到期，Exelon Patch受到卡巴拉汀仿制药和505b2的挑战，销售额已经出现了下滑，而AD药物新药研发失败率极高，卡巴拉汀透皮贴是人们争相仿制和改良的对象。

在Exelon Patch，日本又批准了多奈哌齐的贴剂，但话又说回来，多奈哌齐的胃肠道不良反应本身就很小，临床试验也未做出优效来，但治疗成本却增加了几十倍，这种创意不足、临床优势不明显的产品，在重重控费压力之下，谁来为它买单，其市场预期真不乐观。所以改剂型不可随意以“改”而改，所有重磅的改剂型产品，不是原研公司自己开发的，就是极具创意，且具有巨大临床优势的产品。

除了以上企业外，美国专注透皮载药的知名公司还包括雅培，Amarin，Bausch & Lomb，Elan，Noven ，默沙东等等，日本则多数大型制药公司都有贴剂的批文。全球范围内专注透皮载药技术的小公司近百家，但他们的技术和产业链发展还不成熟，研究的产品大多还处在临床前或临床早期阶段。国内也有很多公司专注透皮制剂的生产与研发，但大多集中在传统贴膏，羚锐和奇正是最大的贴膏年销售量都超过10亿贴，2016年年报销售额分别为10.1亿和7.4亿元，而新型透皮贴，畅销产品主要是氟比洛芬巴布膏，2016年销售额3.2亿港元。

上世纪90年代，透皮制剂重磅产品接二连三地开发出来，透皮贴的市场迅速被拉高。自ALZA的硝酸甘油透皮贴问世后，硝酸甘油这个老药得以“枯木逢春”，硝酸甘油透皮贴成为首个破亿的贴剂。在随后的几年里，芬太尼、尼古丁、睾酮、雌二醇和可乐定透皮贴都是人们争相效仿的宠儿，一次次打破原有的销售额纪录，硝酸甘油和尼古丁贴剂的总销售额峰值接近10亿美元，然而这两个产品的纪录很快又被芬太尼透皮贴打破，2000年销售额达11亿美元。2000年美国的处方药贴剂市场已达20亿美元，2002年上升到25亿美元，2004年超过30亿美元，而芬太尼透皮贴就卖出了22亿美元。看到高速增长的势头和大量的新产品出现，有的人便开始大胆预测，认为2010年全球透皮制剂的市场要达到800-1000亿美元[vi]。但事实上，2005年以后，透皮贴的市场并未像人们预测的那样高速增长。很多文献曾报道，在2000年之后的10--15年中，将有三分之一的现用药物可能采用透皮制剂[vi]，但事实上截至目前，全球只有30来种不同化合物被制成了透皮贴剂，绝大部分药物要么临床优势有限，要么技术不可行。

2005年以后，贴剂市场增速开始回落，渐渐趋于平稳。主要原因在于90年代的重磅贴剂专利相继到期了，而新的重磅级透皮贴仅仅只有卡巴拉汀，最近的十年里，人们对贴剂的开发大多都是基于仿制或现有产品的技术改良，即便是批文的数量高速增长，但是销售额超过1亿的产品是凤毛麟角。纵观全球透皮贴的发展史，单品销售额峰值超过1亿美元的产品也就12个而已（1个商品名算1个）。

未来有三分之一产品可做成透皮制剂，我不反驳，因为随着技术和材料的不断发展，很多现在不可能透皮吸收的药物可以实现透皮给药，但临床意义有多大，还真不好说。但无论如何，透皮制剂的突破必须依托促渗材料和促渗技术的突破。

早在上世纪九十年代，ALZA就开始了电/离子导入技术（electro transport）的开发，但首个离子促渗技术（iontophoretic transdermal system）的产品是Vyteris公司的Lidosite Topical System Kit，然而该产品很快就退市了。ALZA的离子促渗版芬太尼透皮贴是第二个产品，但折腾了20来年，只卖出60万美元。NuPathe公司的舒马曲坦透皮贴Zecuity是第三个离子促渗技术的产品，尽管Teva寄予了厚望，但是卖了没多久就撤回了Zecuity，原因是患者投诉该药可能造成烧伤和疤痕。

除了离子/电导入技术，近年来人们开发的高科技促渗技术还有超声导入技术、微针导入技术，尽管报道很多，但尚无产品获批。一是系统太复杂，很难做到稳定，二是促渗效果也不是特别理想，三是设备系统体积庞大，使用不方便（如下图所示），四是治疗成本高昂，效益经济学杠杆平衡点严重偏离，意义有限，五是近年来新分子实体研发提速，新分子实体带来治疗的质的飞跃，很多看似理想的老分子改良标的已经不再具备制剂改良的意义，六是资本早已不陪跑，美国大量的载药技术公司消失，再难出现当年那种极具创意、又有巨大临床优势的产品出现。

在透皮贴市场进入瓶颈后的10年里，有的人则转移了思路，改做其他剂型，比如这几年比较火的缓释注射剂；也有的人则坚持走在透皮贴的道路上，开发黑科技的促渗技术，不过这些黑科技看似高大尚，但产业化遥遥无期，重磅产品更是可遇而不可求。在此之前，笔者已经浏览过近50家专注新型透皮载药技术的公司网站，他们的产品研发管线里有各式各样技术开发的产品，有的在临床前阶段，有的在Ⅰ期或Ⅱ期临床阶段，希望不远的将来有所突破。

对于国内而言，我国现代化的TDDS药物市场几乎是空白，市场起点低，发展空间就大，仿创结合建立一体化的产品线，发展潜力巨大，但有限的市场只适合有限的人去耕耘，大家一窝蜂地搞，赛道很容易内卷。一方面，没有成功的产品问世，仿制的天花板是显而易见的，厂家一多了，价格战避免不了，另一方面，我国近年来一直在强调控费，而且我国的贴剂（主要是巴布膏）价格远比日本高，厂家一多，还可能被集采。另外，笔者建议，在产业和产品布局前，务必做到科学的分析和前瞻性的规划，否则第一步走错，步步被动。笔者认识的一家企业就已经吃看大亏，还没等产品研发出现眉目，就迫不及待地从日本引进了先进的生产线，结果磨了几年发现，赛道已经高度拥挤，研发赛道已经完全不占据优势，很多产品甚至不再局部研发的价值。为了盘活资产，该公司只能无奈地喊出“CMO”合作的口号。另外，为了避免内卷，除了要差异化布局，还要差异化选品。道理很简单，只有播下去好的种子，日后才有机会长出好苗子，如选品不谨慎，也莫怪以后结出的果子是“歪瓜裂枣”，内卷是在所难免的事情。

魏利军，副主任药师，北京药眼信息咨询有限公司创始人兼CEO，前哈药集团产品战略总监、立项部总监。2015年开始从事产品分析立项、产品线规划布局工作，现已完成上百个项目的立项和数十个产品线的规划、优化工作。2017年以来，先后在《药学进展》《中国新药杂志》《中国食品药品监管》《科学大观园》《中国医药报》《医药经济报》等出版物上发表了数十篇行业研究性文章，也参与了《2019年中国药品蓝皮书》的编写，代表著作为《跨国药企成功启示录》《仿制药企业兴衰启示录》。

参考文献

[i]涂晔，王冬，肖永恒等.透皮贴制剂及研究进展【J】，药学实践杂志，2015,28（3）：161-163

[ii] The medicines company，The Medicines Company Reports Fourth-Quarter and Full-Year 2017Business and Financial Results【ET/OL】，（2018-02-21）【2018-02-28】：http://www.themedicinescompany.com/investors/news/medicines-company-reports-fourth-quarter-and-full-year-2017-business-and-financial

[iii] Encyclopedia，ALZA Corporation【ET/OL】，【2018-02-28】：https://www.encyclopedia.com/social-sciences-and-law/economics-business-and-labor/businesses-and-occupations/alza-corp

[iv]维基百科，ALZA【ET/OL】，（2017-01-23）【2018-02-28】：https://en.wikipedia.org/wiki/ALZA

[v]梁晓丽，经皮给药制剂简述，首都医药，2005

[vi]杨莉. 透皮贴剂的研究进展与临床应用【J】，继续医学教育，2006,20（28）：82-85

[vii]徐凤莲，口腔颞关节吲美辛透皮控释系统的研制，南开大学硕士学位论文，2001年

其它参考文献为以上产品的说明书，涉及上市公司的年报等