透皮制剂关键质量属性评价：透皮扩散系统

透皮制剂是指经皮肤表面给药，使药物以恒定速度或接近恒定速度通过皮肤，吸收进入体循环后发挥局部或全身治疗作用的剂型，主要包括贴剂、软膏、硬膏、涂剂、洗剂、膜剂、气雾剂等。由于药物不经过胃肠道，所以透皮给药系统具有避免消化道内酸碱度及转运酶等影响的优点，同时避免了肝脏的首过效应，保证药效浓度的同时控制了给药速度，从而可以维持恒定的血药浓度，降低给药频率，从而改善患者的适应性，具有良好的应用前景。

透皮制剂中的药物只有先通过皮肤进入体循环后才能发挥药效，皮肤是药物透皮吸收的限速屏障，因此药物通过皮肤的效率直接影响制剂的质量及有效性。因此，药物透皮效率不仅是制剂质量控制的重要指标，更是药品有效性的内在保证。现就透皮制剂相关指导原则及应用前景做简要介绍，供读者参考。

药效学方面，药理作用强及给药剂量小的药物适合以透皮方式给药；此外，为保证安全性及有效性，半衰期短、需较长时间连续给药及慢性疾病长期治疗的药物以及口服给药首过效应大或在胃肠道易失活、刺激性大的药物适合透皮扩散系统；最后，普通剂型给药副作用大或疗效不可靠、对皮肤无刺激、无过敏性反应的药物同样适合透皮给药。药物的理化性质方面，首先应具有适宜的溶解度，因为皮肤角质层间质为两亲性结构，亲脂性强及亲水性强的药物均难以透过，因此药物在水和矿物油中的溶解度最好均在1mg/ml以上；其次因为大分子（分子量大于600）难于通过皮肤屏障扩散进入体循环，所以分子量应较小；此外，应具有小于85℃的熔点及饱和水溶液pH值在5~9。

国家药品监督管理局药品审评中心于2020年发布了《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则》（试行），对透皮贴剂的质量与特性要求作了详细规定，其中着重讨论了特性质量研究，包括体外释放、体外透皮、体外黏附性能等。体外透皮试验是为了模拟药品在生理条件下的透皮过程，以部分地反映药品的质量与临床治疗的有效性，目前主流方法为Franz垂直扩散池法。

《皮肤外用仿制药研究技术指导原则》（试行）确立了皮肤外用制剂的关键质量属性：外观、混悬药物的晶型、粒度分布、液滴粒径、流变特性、pH值、黏度、含量均匀度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量及抗氧剂含量、无菌以及体外释放试验和体外透皮试验。体外透皮试验的设计目的是模拟外用药物在生理条件下的透皮过程，以反映外用制剂的质量。

透皮扩散实验装置目前有3种，分别为水平式扩散池Valia-Chien池、立式Franz扩散池及流通池。其中Franz垂直扩散池为主流方法。深圳市华溶分析仪器有限公司生产的TD-12AT透皮扩散系统采用的正是垂直扩散池装置，满足USP〈1724〉即半固体药品性能测试要求，将皮肤或者滤膜夹在供给体和接受体之间，通过精密的恒温加热套保持扩散池内介质的温度恒定，同时具有恒速磁力搅拌装置以确保药物在介质中均匀分布。TD-12AT型透皮扩散系统，具有自动取样及补液，自动排气泡功能，可以部分取样也可以全通量取样，零死体积。同时可以执行12个扩散池的自动取样实验，极大地提高了研究者的效率，可用于软膏、硬膏、涂剂、膜剂、气雾剂等制剂的药物透皮释放度试验，通过经皮肤吸收的模型研究药物透过皮肤的效率。

吸收介质的选择应尽量模拟体液，如生理盐水或pH7.5磷酸盐缓冲液。若药物在以上介质中溶解度较低，在扩散过程中浓度易达到饱和，出现透皮过程减缓或停止的现象，可不断更换新鲜的介质或适当加入表面活性剂。皮肤种类应尽量选择人体皮肤，其次为动物皮肤及人工复合膜。

王松等采用改良的Franz扩散池以猪皮作为体外透皮实验皮肤研究了莫匹罗星软膏的透皮吸收效果及透皮吸收的动力学模式[1]。刘孟洋等采用改良Franz扩散池考察复方利多卡因乳膏试验制剂和参比制剂在大鼠和巴马香猪皮肤中的透皮吸收情况以及在猪皮内的药物滞留情况，结果表明试验制剂与参比制剂透皮释放行为基本一致，为临床试验的开展提供了数据支持[2]。

有学者采用改良的Franz扩散池对盐酸芦氟沙星膜剂的体外透皮效果进行了研究，结果表明盐酸芦氟沙星膜剂具有良好的昆明种小鼠皮肤透过性[3]。李艳等使用透皮扩散试验仪对痛风清凝胶贴膏中苦参碱和氧化苦参碱的体外透皮特性进行了研究，实验结果表明处方中加入5%氮酮能明显提高药物的透皮量，不仅为处方筛选提供了参考，而且为应用于临床提供一定的实验依据[4]。王梦雨等人采用Franz扩散池法研究复方双氯芬酸钠成膜凝胶剂的体外透皮特性，结果表明该成膜凝胶具有良好的透皮性能和滞留性，为该制剂的体内外相关性及临床研发提供了一定的实验依据[5]。

在皮肤外用制剂中，皮肤是药物透皮吸收的限速屏障，因此研究药物的透皮效率至关重要。透皮扩散系统以人体皮肤或者动物皮肤为模型研究制剂中药物的透皮效率，溶出量及溶出效率不仅可以为制剂处方设计研究和质量控制提供参考，还可以为制剂的体内外相关性研究及后续的临床实验提供参考，从而在产品开发和药品整个生命周期中节省时间和成本，具有重要意义。根据新思界产业研究中心发布的《2020-2024年中国透皮制剂行业市场供需现状及发展趋势预测报告》显示，到2019年我国透皮制剂市场规模约为45亿元。未来在透皮制剂新产品增长，以及本土企业的布局，国产透皮制剂将加速上市，进而带动透皮制剂市场规模不断扩增，到2024年我国透皮制剂市场规模将突破100亿元[6]。在增长如此迅速的透皮制剂市场中，相信透皮扩散系统的应用前景会一片大好。

参考文献

[1]王松等.莫匹罗星软膏的体外透皮吸收.医药导报.2018年.

[2]刘孟洋等.复方利多卡因乳膏体外透皮一致性研究.中国医院药学杂志.2022年.

[3]金伟华等.盐酸芦氟沙星膜剂含量测定及体外透皮效果研究.中国药业.2021年.

[4]李艳等.痛风清凝胶贴膏中苦参碱和氧化苦参碱的体外透皮特性研究.时珍国医国药.2021年.

[5]王梦雨等.复方双氯芬酸钠成膜凝胶剂的体外透皮及药效学研究.中国药师.2018年.

[6]网络文章：我国透皮制剂行业尚处于发展初期未来市场发展空间广阔(www.newsijie.com)