国产口服小分子新冠药物“三足鼎立”，将花落谁家？

新冠药物

摩熵医药（原药融云）

2022/06/23

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国产新冠口服小分子特效药争夺战，正在争分夺秒地进行着。万众瞩目的国产新冠口服特效药已经进入了上市前最后的冲刺阶段。

近日，关于“真实生物研发的中国首个新冠口服小分子特效药——阿兹夫定（FNC）在完成临床试验揭盲后，正式面向全球上市”的消息不胫而走，随即官宣了与真实生物达成相关合作的华润双鹤、新华制药股价连续多日一字涨停；除了研发与生产方面的合作公司，连带着部分像拓新药业这样的原料药/中间体上市公司也因此获益，股价全线飘红。

虽然后来真实生物出来辟谣，回复媒体此消息不属实，但也再次印证了行业内外对于国产首款口服新冠药物的高度关注和殷切期盼。

一、全球新冠药物研发情况

自新冠疫情全球爆发以来，全球各大制药企业和科研机构一直在致力于开发可有效预防新冠病毒感染的疫苗以及新冠的有效治疗药物。

根据药融云数据统计，截至五月初全球在研新冠药物共有1200余个，IND及以上研发阶段的项目占比近50%，提交上市申请15个，涉及企业1000余家；目前全球已有50余款药物（含疫苗）获批新冠适应症，其中包括12款小分子化药，30余款生物药。

从作用机制上来看，已获批小分子化药中，RdRp抑制剂（RNA以来的RNA聚合酶抑制剂）共有3款，分别为吉利德的瑞德西韦、富山化学的法匹拉韦、默沙东的molnupiravir；此外，还包括辉瑞的3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid 、COVID19复制酶多蛋白1a抑制剂组合药物奈玛特韦+利托那韦，Incyte的JAK抑制剂巴瑞替尼等。

生物药大类中，作用机制为COVID19刺突糖蛋白调节剂的药物数量占比最高（约为50%）；从疗法类型来看，除疫苗以外，中和抗体占多数，包括sotrovimab、卡西瑞单抗+伊德单抗、巴尼韦单抗等，此外，tozinameran、elasomeran、ZyCoV-D等核酸类药物也被批准用于新冠治疗。

目前，全球已上市的新冠口服小分子特效药有两个，默沙东的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid。

国内共上市10余款新冠药物（含疫苗），包括口服药物法匹拉韦、奈玛特韦+利托那韦，中和抗体安巴韦单抗+罗米司韦单抗等，其中多数为紧急使用授权/附条件批准。

相较于需要注射给药的瑞德西韦和中和抗体药物，口服小分子药物具有更多优势，也因此成为了全球新冠药物研发的热门赛道。

新冠口服小分子特效药的优势：

①患者耐受性高，依从性好，便于在患者感染早期就抑制病毒的增殖，避免转化为重症。

②价格低廉，莫匹那韦在美国的定价为700美元/人，仅为中和抗体的三分之一。

③便于运输，易于分发。相较于需要静脉注射的抗体药物，口服小分子药物无疑方便许多，在疫情严重、医疗条件落后的不发达国家，口服小分子抗病毒药物更为实际。

从国内企业竞争情况来看，目前国内共有100多家企业参与新冠药物研发，涉及研发项目150余个。国产在研的新冠口服药有阿兹夫定、VV116、普克鲁胺、SIM0417、RAY003等10余款，涉及的上市企业包括君实生物、开拓药业、先声药业、众生药业等。

从药品研发进度看，有6款处于临床试验阶段，其中进程最快的三款为真实生物的阿兹夫定、君实生物的VV116、开拓药业的普克鲁胺。首款国产新冠口服小分子特效药基本锁定在这三款药物中。

【研发“超速”的VV116】

君实生物的VV116是一款新型口服核苷类抗SARS-CoV-2药物，为一款RdRp抑制剂，可抑制SARS-CoV-2复制。目前已在乌兹别克斯坦获紧急使用授权，这是继默沙东、辉瑞新冠口服药获批之后，全球又一个获批上市的新冠口服药。由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水、中国科学院中亚药物研发中心共同研发。

5月底，君实生物发布消息称，VV116在一项对比奈玛特韦片/利托那韦片（即Paxlovid）用于轻中度新型冠状病毒肺炎伴有进展为重度包括死亡的高风险患者早期治疗的III期注册临床研究（NCT05341609）达到方案预设的主要终点和次要有效性终点。并发布公告称将于近期与药物监管部门沟通递交新药上市申请事宜。

其研究结果发布后，业内关于VV116临床试验的讨论和质疑也蜂拥而至。原因是其临床试验的研发过程太快了，业内认为其研究直接转到三期临床严格意义上不合规，且与从2020年就开始研究的普克鲁胺相比，VV116研发的时间相对较短。除了研发进程“超速”以外，VV116在安全性和专利方面等方面也引发了一些争议。

虽然有所争议，但君实生物表示研究已达到临床方案预设的主要终点，至少从‘至持续临床恢复的时间’这点看，VV116的疗效不亚于PAXLOVID。总的来说，其陆续公开的实验数据提振了市场对VV116后续开发的信心。

【未批先火的阿兹夫定】

阿兹夫定原本是治疗艾滋病的药物。2021年7月获批上市用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者，成为我国首款真正拥有自主知识产权的抗艾滋病病毒药物。

新冠疫情暴发后，真实生物开展了阿兹夫定治疗新冠肺炎的研究。从作用靶点来看，阿兹夫定作用于RdRp（RNA聚合酶），与辉瑞的Paxlovid作用于3CLpro（3C-like protease）不同，但与默沙东的Molnupiravir相似。

4月中旬，真实生物方面发布了阿兹夫定用于抗新冠病毒的部分数据。从II期临床和一部分III期临床的结果看，阿兹夫定核酸转阴时间为3-4天，平均用药时间为6-7天，平均出院时间为9天。重症与轻症治疗效果类似，对使用其它药物无效的患者同样有效，而且不像Paxlovid需要在感染新冠的早期服用。

5月12日，君实生物首次对外披露价格，据媒体报道VV116在乌兹别克斯坦的售价为185美元，约合人民币1243元。而在抗新冠病毒临床试验结果尚未发布的情况下，真实生物已为阿兹夫定敲定了三个生产经销商（华润双鹤、新华制药、奥翔药业），因此也被业内戏称“一女三嫁”。

【一波三折的普克鲁胺】

普克鲁胺原本是开拓药业用于治疗前列腺癌的第二代AR拮抗剂，新冠疫情发生后，临床试验证实该药对新冠具有治疗作用。2021年初，普克鲁胺在巴西的三期临床试验中，可将重症新冠患者的死亡风险降低92%，一度被视为“人民的希望”。后来因该项III期临床试验的中期分析未达到统计学显着性，而引起不小争议。

2022年4月，开拓药业又公布临床三期试验关键数据，特别指出“普克鲁胺有效降低新冠患者的住院/死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者达到100%保护率，具有统计学显著性”，从临床失败到100%有效，普克鲁胺在群雄竞赛中能否逆风翻盘，值得期待。

除此之外，仍处于研发早期的在研国产新冠药物还有：前沿生物-U（688221.SH）的FB2001、先声药业（02096.HK）的SIM0417、歌礼制药-B（01672.HK）的ASC10和ASC11、广生中霖/药明康德（603259.SH）的3CL蛋白酶抑制剂、众生睿创的RAY003等。

二、新冠口服小分子特效药市场规模

目前，全球获批上市的新冠口服药物有三款，包括辉瑞的Paxlovid、默沙东的Molnupiravir、君实生物的VV116，近期有获批预期的还有盐野义的S-217622。

据相关数据披露，2022年一季度，默沙东molnupiravi实现收入32亿美元，超过全年预期销售额的一半。2022年，默沙东预期molnupiravir年销售额为50亿-55亿美元。默沙东的Molnupiravir是全球首个新冠口服特效药，在2021年获批不到两个月的时间内实现销售额约 9.5亿美元。2022年截至2月底，默沙东已经在欧洲、东南亚多个地区市场投放了400万个疗程，并承诺今年将在全球完成3000万个疗程投放，对应销售额约60亿美元。

而辉瑞2022年一季度，Paxlovid实现收入14.7亿美元，美国市场销售占比69%，低于市场预期的24.20亿美元。辉瑞预测2022年新冠口服药物Paxlovid全年销售为220亿美元。辉瑞Paxlovid是美国首个紧急使用授权的新冠口服药物，于2021年12月获得使用。截至2022一季度，该药在全球获得紧急使用或者有条件使用的国家数量累计已超过60个，可用于非住院、具有发展成重症疾病高风险轻中度新冠患者的治疗，在部分国家也可用于12岁以上的儿童治疗。