转载自 医脉通肿瘤科
前言
近期，中国原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（综合阳性评分[CPS]≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的一线治疗适应证，免疫治疗在TNBC领域发挥越来越重要的临床价值和作用。但乳腺癌免疫治疗仍有诸多未知待探索，基于此，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士/马飞教授开展了全球首个对比节拍化疗、常规化疗及抗血管生成治疗联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗在HER2阴性晚期乳腺癌中疗效的Ⅱ期临床研究，本研究入选2023年第46届美国圣安东尼奥乳腺癌大会，是当年中国大陆地区唯一一个全体大会报告，并由中国医学科学院肿瘤医院内科莫红楠教授就该研究结果进行报告[1]，引发全球学者关注。近期，马飞教授、徐兵河院士和钱海利教授共同通讯在《Nature Medicine》顶级期刊再次发表本研究成果[2]，再次引发行业学者的热烈探讨。特邀该研究的主要研究者马飞教授，围绕免疫治疗的最佳拍档及免疫治疗适用的人群等相关话题分享真知灼见。
请您为我们分享一下目前HER2阴性乳腺癌的诊疗现状；此外，对于这部分患者当下有哪些新的尝试，同时面临着哪些新的挑战？
马飞教授
中国医学科学院肿瘤医院
HER2阴性是乳腺癌中很重要的一个亚型，约占所有乳腺癌的75%-80%[3]。目前，根据HR状态，可将HER2阴性乳腺癌分为HR阳性/HER2阴性和TNBC两种不同的亚型。其中，针对HR阳性/HER2阴性乳腺癌，内分泌治疗以及内分泌联合靶向治疗策略已经取得了巨大进步，尤其是以细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂为代表的靶向联合治疗策略，在晚期一线、二线，甚至术后辅助强化治疗领域均获得巨大成功，弥补了化疗在这个领域疗效欠佳的缺陷，极大地提高了HR阳性/HER2阴性乳腺癌的治疗效果。而TNBC乳腺癌虽然仅占所有乳腺癌的10%~20%，但其治疗手段以化疗为主，缺乏特异性靶向治疗药物[4]。因此与其它亚型相比，TNBC目前整体预后较差，如何进一步提高TNBC患者的治疗效果、延长患者生存也是临床治疗的难点。
不过近年来，随着研究的深入探索和新型药物的不断涌现，HER2阴性乳腺癌诊疗策略更为精准。比如随着新型抗HER2抗体偶联药物（ADC）药物的问世，部分既往被判读为HER2阴性的乳腺癌重新划分为HER2低表达，抗HER2治疗的适应证也由既往的HER2阳性，扩展至HER2低表达甚至超低表达。相关研究数据表明，新型的抗HER2 ADC可在此类患者中表现出相当、甚至优于化疗的疗效[5]。
在TNBC领域，最主要的进展还是免疫联合治疗。目前多项临床研究已证明，在TNBC的晚期一线和新辅助治疗领域，免疫联合化疗可取得令人满意的疗效[6–8]。但在临床上，如何进一步明确免疫治疗的最佳联合“搭档”，使TNBC患者能够从免疫治疗中取得更佳获益，是未来值得探索的方向之一。
您牵头开展了全球首个对比节拍化疗、常规化疗及抗血管生成治疗联合PD-1抑制剂在HER2阴性晚期乳腺癌中疗效的临床研究（NCC2167研究）。作为主要研究者，请您为我们分享本项研究设计的独特之处？
马飞教授
中国医学科学院肿瘤医院
最近发表在《Nature Medicine》的节拍化疗联合免疫治疗的临床研究，在研究设计上的创新主要涉及到以下三个方面[2]：
第一，全球首个将节拍化疗联合免疫治疗的治疗理念应用于临床研究探索中的随机对照研究。众所周知，节拍化疗是一种高频次、低剂量的化疗模式，具有与常规化疗疗效相当，而不良反应较常规化疗更低的特点。基于该特点，在既往临床实践中，我们更多地将节拍化疗用于一些特殊患者群体及特殊治疗阶段，如高龄、一般生活状态较差的患者，或术后辅助治疗的强化阶段、晚期治疗的维持阶段等。既往研究表明，节拍化疗除了常规的细胞毒性作用机制以外，还具有对肿瘤新生血管的抑制作用，以及免疫调控作用。这种独特的作用机制使节拍化疗在与免疫治疗联合应用时，可与免疫治疗起到协同作用。这也是我们将节拍化疗这种化疗理念用于乳腺癌免疫联合治疗研究的主要原因。
第二，研究采用贝叶斯后验概率的随机方式和疗效监测方法。可以通过前期疗效评估将较多患者动态分配到获益较高的治疗组，不仅可以增加研究参与者获益的可能性，让患者接受更好的治疗方案，还可以节约样本量，降低研究成本，提高发现最佳免疫联合治疗方案的可能性。
第三，首次探索系统免疫对全身免疫疗效的影响。通过质谱流式细胞技术探索性对肿瘤患者外周血的单个核细胞进行了免疫调控的分析，发现系统免疫的状态能够影响节拍化疗联合免疫治疗的疗效。而这一探索性分析，也为我们在未来免疫治疗优势人群的选择以及临床伴随诊断的研发提供了新的思路。
近日该研究在线发表于国际顶级学术期刊《Nature Medicine》。请您分享研究的主要结果及该研究结果为乳腺癌免疫治疗的探索和临床实践带来哪些启示？
马飞教授
中国医学科学院肿瘤医院
研究在2020年4月至2022年9月期间，共入组了97例既往接受≤1线标准化疗的HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中包括48例的TNBC和49例的HR阳性/HER2阴性的乳腺癌患者[2]。根据贝叶斯随机分组方式，97例患者被随机分入5个治疗组：
长春瑞滨节拍化疗（NVB组），11例；
长春瑞滨节拍化疗联合PD-1抑制剂（α-PD1+NVB组），7例；
长春瑞滨节拍化疗联合顺铂常规化疗和PD-1抑制剂（DDP组），26例；
长春瑞滨节拍化疗联合贝伐珠单抗和PD-1抑制剂（BEV组），27例；
长春瑞滨+卡培他滨+环磷酰胺三药节拍化疗联合PD-1抑制剂（VEX组），26例。
入组患者中，41例患者既往未接受过晚期阶段的化疗，其余均接受过1线化疗。研究主要终点是疾病控制率（DCR），次要终点包括客观缓解率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性，探索性终点是外周血单个核细胞的质谱流式单细胞蛋白检测分析结果。
图1 研究设计及研究入组情况
中位随访350天，其主要研究结果如下：
NVB组：DCR为35.5%，PFS为1.4个月，OS为19.0个月；
α-PD1+NVB组：DCR为26.4%，PFS为1.2个月，OS为13.7个月；
DDP组：DCR为73.7%，PFS为3.5个月，OS为23.1个月；
BEV组：DCR为55.7%，PFS为4.0个月，OS为47.7个月；
VEX组：DCR为69.7%，PFS为6.6个月，OS为42.6个月。
表1 不同治疗组疗效评估
进一步根据分子分型进行亚组分析发现，在TNBC患者中，VEX组的中位PFS最长，达9.8个月，优于DDP组（4.4个月）和BEV组（3.5个月）；即使是在HR阳性/HER2阴性患者中，VEX组的中位PFS仍然最长，为5.2个月，优于DDP组（3.0个月）和BEV组（4.9个月）。
图2 根据分子分型的亚组分析结果
除此之外，进一步探索性的外周血质谱流式分析结果提示，免疫重新编程与免疫治疗的疗效是密切相关，不同的免疫联合治疗策略可能会对全身的免疫系统产生不同的影响，从而会对免疫治疗的疗效产生影响。因此，本研究为我们未来关于免疫治疗最佳联合搭档的探索提供了重要的方向。
图3 VEX节拍化疗可重新编程全身免疫特征
在IMpassion130和IMpassion131研究也给了我们关于免疫治疗最佳搭档的启示。IMpassion130研究结果提示，白蛋白紫杉醇联合PD-L1抑制剂可为PD-L1阳性患者带来疗效获益，但采用溶剂型紫杉醇联合PD-L1抑制剂的IMpassion131研究却得到了阴性结果[9]。这提示我们，免疫联合不同药物的治疗策略会产生不一样的影响，有的联合方案会出现1+1＞1甚至＞2的局面，但是有的却会出现1+1=1甚至＜1的情况。这说明在未来的免疫联合治疗的相关临床研究和临床实践中，要慎重地选择免疫治疗的联合用药策略，并不是所有的联合治疗都能起到相加或者协同作用。
近日，中国原研的PD-1抑制剂特瑞普利单抗基于TORCHLIGHT研究获NMPA批准联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性TNBC的一线治疗适应证。您认为特瑞普利单抗此次获批将为我国晚期TNBC诊疗带来哪些变化？结合您的临床经验，您认为免疫治疗如何能够为乳腺癌患者带来更佳获益？
马飞教授
中国医学科学院肿瘤医院
在晚期TNBC免疫治疗领域，我们取得了一定的成功，中国原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗也在晚期TNBC治疗领域取得了适应证。这也证实了中国原研的创新药物有着不亚于国外药物的疗效，我们中国的学者为全球的创新药物研发和肿瘤防控做出了中国贡献。另一方面，特瑞普利单抗也为晚期TNBC患者带来了免疫治疗新选择，使患者能够获得更长生存的机会。
基于目前TNBC免疫治疗领域相关临床研究，以及我们团队在TNBC诊疗和探索中的相关经验，为进一步提升乳腺癌患者免疫治疗获益，我们可以从以下两个方面进行相应的探索。
首先，乳腺癌免疫治疗的最佳获益人群。目前临床实践中，我们使用PD-L1的表达状态来判断TNBC患者是否可从免疫治疗中获益。其中CPS作为PD-1/PD-L1抑制剂的伴随诊断，虽然可为免疫治疗选择提供参考，但实际上还有可提升的空间。比如在PD-1/PD-L1抑制剂新辅助治疗TNBC的相关临床研究结果表明，CPS＜10或者＜20的患者也可从免疫治疗中获益[6,10]，TORCHLIGHT研究中无论PD-L1表达状态，意向治疗（ITT）人群均有OS获益趋势。免疫细胞评分（IC）作为另一种评估PD-L1表达的方法，也在乳腺癌免疫治疗的相关临床研究中有所应用。就像刚刚提到的IMpassion130和IMpassion131研究，均采用了IC法评估PD-L1的表达，但两项研究却取得了相悖的结果[11,12]。所以乳腺癌免疫治疗的最佳获益人群和最佳伴随诊断，是我们未来需要探索的重要方向。
其次，乳腺癌免疫治疗的最佳搭档。我们刚刚提到，白蛋白紫杉醇和紫杉醇，作为同一种药物的不同剂型，在与PD-L1抑制剂联合应用时，会产生不同的治疗效果。而我们此次的Ⅱ期临床研究结果也提示，同样是以长春瑞滨节拍化疗联合特瑞普利单抗为基础的联合治疗，在联合顺铂、贝伐珠单抗等不同的药物也会产生不同的结果。因此“谁”才是免疫治疗的最佳搭档，也是乳腺癌领域未来需要探索的重要方向。
徐兵河院士
中国医学科学院肿瘤医院
随着特瑞普利单抗在晚期TNBC一线治疗适应证的获批，中国晚期TNBC进入了免疫治疗新时代。医海无涯，学无止境，乳腺癌免疫治疗的未知仍需中国学者贡献更多、更深入的研究和探索，推动我国乳腺癌诊疗发展和进步。NCC2167研究是全球首个将节拍化疗理念应用于乳腺癌免疫治疗联合策略的随机对照研究，基于其创新性的研究设计和突破性的研究结果，研究全文已发表在国际学术顶级期刊《Nature Medicine》，引发行业内专家学者的关注和探讨，其结果为未来乳腺癌免疫治疗提供了重要的参考方向，期待越来越多的临床结果为患者带来更好的生存获益。
- 马飞教授 -
主任医师 教授 博士生导师 长江学者特聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
Cancer Innovation主编
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号
- 徐兵河院士 -
中国工程院院士
中国医学科学院学部委员
北京协和医学院长聘教授
国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
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