【速递】骨髓保护CDK4/6i，曲拉西利TNBC闯关失败

近日，G1 Therapeutics，一家商业化阶段肿瘤学公司，公布了3期临床PRESERVE 2研究最终的OS分析顶线结果，该试验评估了转移性TNBC患者在化疗（吉西他滨和卡铂，GCb）前使用曲拉西利（trilaciclib）的疗效和安全性。

该研究在ITT人群（n=187）中未显示出具有统计学意义的治疗效果，风险比（HR）为0.91（p=0.884）。曲拉西利+GCb组的中位OS为17.4个月，而对照组为17.8个月。在两个PD-L1亚组（阳性或阴性）中，曲拉西利组的中位OS在数值上更有利，但未达到统计学意义。以及在不同地区和接受不同类型后续治疗的患者中观察到不同的效果，我们将进一步评估这些发现。试验中观察到的曲拉西利和GCb的安全性与之前的研究一致，没有发现新的安全信号。与曲拉西利的其他研究一致，观察到了骨髓保护的证据，包括严重中性粒细胞减少症的发生率降低，曲拉西利组患者发生率为8%，而对照组患者发生率为29%。公司将在未来的医学会议提交此次试验的结果。

G1 Therapeutics首席执行官表示“PRESERVE 2意料之外的临床结果凸显了三阴性乳腺癌新疗法开发上的挑战，非常遗憾这项研究没有给TNBC患者带来预期的临床益处。接下来公司将专注于加速和扩大曲拉西利在ES-SCLC上的业务增长，以实现公司2025年下半年的预期盈利，并评估曲拉西利其他骨髓保护用途。同时，公司还在寻求美国以外的合作伙伴，以扩大COSELA®（曲拉西利）的全球使用。”

曲拉西利是一种静脉注射的瞬时 CDK4/6 抑制剂，是同类首创疗法能够在细胞毒性药物治疗（即化疗）期间保护骨髓和免疫系统功能，以改善患者预后。PRESERVE 2 是一项全球性、多中心、随机、安慰剂对照、线扩展关键性 3 期试验，研究 trilaciclib 对局部晚期不可切除或转移性 TNBC 患者的疗效。符合资格要求的患者按 1:1 随机分配接受 trilaciclib 或安慰剂治疗，然后接受一线吉西他滨和卡铂 (GCb) 治疗。治疗方案通过静脉注射（IV）给药，每21天为一个周期，分别在第1、8天给药，治疗持续至病情进展。

目前全球CDK4/6抑制剂市场主要由辉瑞、诺华和礼来公司占据，其中辉瑞的哌柏西利作为FIC产品占据了市场的主要份额。国内，除了哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利，恒瑞医药的达尔西利，先声/G1 therapeutics的曲拉西利也已获批上市。

除已上市的药物外，还有多款CDK4/6抑制剂进入上市申请或临床后期阶段，包括嘉和生物的来罗西利、四环医药的吡罗西尼、复星医药 FCN-437c、贝达药业的 BPI-16350、必贝特的 BEBT-209、正大天晴的 TQB3616等。

CDK4/6抑制剂在乳腺癌药物市场中占据重要地位，目前国内CDK4/6抑制剂竞争已经白热化，近10款开发后期创新产品，外加已经批准上市的13家哌柏西利仿制药，CDK4/6市场一片混战。

先声药业引进自 G1 公司的曲拉西利另辟蹊径，是全球首个在化疗前给药，拥有全系骨髓保护作用的创新药物，曲拉西利避开了 CDK4/6 抑制剂在乳腺癌上的激烈竞争。专门针对 CDK4/6i不敏感的肿瘤开发，如小细胞肺癌等，这些肿瘤细胞通常对 CDK4/6i 不敏感，能够被化疗药物杀灭，而曲拉西利可以把骨髓造血干细胞和祖细胞等活跃正常细胞阻滞在对化疗药物不敏感的G1期，从而避免受到化疗药物的杀伤。

除了CDK4/6外，CDK 家族还有多个潜力成药靶点，也是目前CDK抑制领域避开CDK4/6市场的激烈竞争，差异化研发的重要方向之一。其中，较为成熟的靶点包括CDK2、CDK9， CDK2选择性或泛抑制剂主要在乳腺癌、卵巢癌、肺癌适应症中开发，CDK9则主要以AML、淋巴瘤等血液肿瘤为主要适应症。

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