深耕COPD适应症的biotech——Verona（美股简称：VRNA）发布Q3业绩，其新上市针对COPD适应症的药物Ensifentrine销售业绩大超预期，VRNA的股价也得以大幅度拉升。Verona的COPD药物商业化超预期的背后，折射出的是COPD适应症药物迭代的迫切需求，上一个时代的激素类药物和β受体激动剂都因为作用效果较为广谱而有众多副反应，针对PDE靶点的COPD药物已经初显峥嵘，之后还有TSLP靶点的单抗作为“预备队”，COPD也许会像自免疾病一样，从完成从激素到精准靶向药物的迭代。COPD全称慢性阻塞性肺病，主要症状为气流受限和气道慢性炎症，不完全可逆，呈进行性发展的趋势。作为疾病进程来看，可以将它和自免类的疾病的用药周期归为一大类：生存时间长，但对患者生活影响相对较大，患者治疗需求强。根据调查报告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》，49%的病人反映该病在一个月内至少有24天影响着他们的日常生活。与癌症这类生存期短的疾病用药周期上有着较为明显的差别。而与自免在某种意义下相同的是，该药此前的主流疗法之一也是糖皮质激素冲击。该病目前在美国的市场是不用质疑的。根据美国疾病和预防中心2021年6月关于COPD的数据，它在2018年成了美国排名第四的死亡原因。也正因为如此，针对该适应症的创新药研究从未中断，但从目前治疗手段来看，疗法还是有待更新。正如前文所说，该药此前的主流疗法是长效β2受体激动剂（LABA），吸入性糖皮质激素（ICS），以及长效抗胆碱能药物（LAMA）。根据调查报告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》的统计，目前正在使用的药物中最常见的是Trelegy Ellipta，该药正是上述三种药物的复方制剂，以吸入的方式给药。正在使用药物中排名第二的是Spiriva Respimat，中文名为噻托溴铵，是LAMA药物的一类。排名第三的药物是Symbicort，为糖皮质激素（布地奈德）和LAMA（福莫特罗）的复方制剂。可以看到，在病人近年来使用的药物上，排名前三的均是上述三种对症治疗药物的排列组合。（图片来源：Patients in focus: COPD treatment and perceptions）而关于目前该药的市场规模如何呢？从上述药物的销售峰值便可窥探一二。噻托溴铵的销售峰值在2013年达到了47.19亿美元，布地奈德/福莫特罗的复方制剂曾在2014年达到了38.01亿美元，而排名第一的沙美特罗/替卡松的全球销售峰值曾高达80亿美元。从上述的榜单可以看到，众多的药物都只是在上述三种底层药物的次序上排列组合。但上述药物都是广谱药物，长期使用都会造成较大的副作用，以布地奈德类的糖皮质激素为例，该药物由于对免疫系统广谱的抑制作用，容易造成给药经过区域例如口腔，气管的细菌感染。Verona作为一家深耕在COPD领域的biotech，一直截止到目前，都只有Ensifentrine这一项在研品种，只是在这一药物基础上开发不同的剂型以及不同的联用方式。Ensifentrine的底层逻辑，源于其创新性的针对COPD的药理机制。其针对的是环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成员。其中PDE3在平滑肌上表达较多，抑制它可以对平滑肌进行有效的舒张；而PDE4主要和炎症反应高度相关。此前并不是没有这类药物在COPD上开拓，阿斯利康的Daliresp是典型的PDE4抑制剂，但该药目前来看副作用较大，FDA批准该药的同时，提醒使用该药将会引起精神方面的问题，此外，该药也不能单药使用，而是作为支气管扩张剂的附加药物。这主要与其靶点机制有关——只能抑制炎症效应，而没有PDE3舒张平滑肌的作用。因此，如果能有药物能够作用于双靶点，那么则是完美的单药选择。而Ensifentrine就是这样一种药物，既对对PDE3和PDE4两个靶点都有活性。根据《Experimental drugs in clinical trials for COPD: artificial intelligence via machine learning approach to predict the successful advance from early-stage development to approva》，该药对PDE3的亲和力是PDE4亲和力的3700倍，因此，该药的机制可以理解为舒张平滑肌作用为主，抗炎症作用为辅。而Ensifentrine就是这样一种药物，既对对PDE3和PDE4两个靶点都有活性。临床试验上，文献《Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》记录了其两项III期临床试验——ENHANCE-1和ENHANCE-2的结果。两项研究均评估了24周内对患者肺功能的改善，而其中ENHANCE-1的差异性在于评估患者48周长期治疗的安全性。两项试验的主要临床终点是患者随着给药后24h内的FEV1（一秒呼气下容积）变化，在给药1h后，患者的FEV1增加量达到了峰值，ENHANCE-1试验相比安慰剂组增加了147ml。ENHANCE-2试验相比安慰剂组增加了146ml，均产生了显著差异化的疗效。不良反应上该药和安慰剂组相比，有较为明显增加的是背部疼痛（1.8% VS 1%）和高血压（1.7% VS 0.9%），此外，尿路感染和腹泻等副反应上增加并不是很显著，相比安慰剂组均仅增加0.3%的发生率。基于III期临床结果，该药于今年6月26日成功上市。而在上市第一个季度——今年三季度，就给了市场超预期的表现。其今年Q3的销售额达到了560万美元，大超分析师预期的200万美元。未来，其销售峰值将由10亿美元上调到10-15亿美元。除了在COPD的适应症之外，该药的适应症将会拓展它的‘近亲’适应症——支气管扩张和哮喘。这也是一般的COPD药物在适应症拓展上的常见选择之一。目前，其在非囊性纤维化支气管扩张和COPD的维持治疗这两项临床试验正在重点推进，目前正处于临床II期阶段。此外，其DPI（干粉吸入剂）和MDI（气雾吸入剂），以及和LAMA药物联用的疗法方面均进入临床II期阶段，目前正在积极探索。COPD新型疗法的探索，又岂止于Verona一家？事实上，目前有许多其它机制的药物也在该适应症上积极探索，寻求迭代此前老三样对症治疗的市场。由于COPD的一项典型特征是气道的炎症反应，因此可以从炎症因子上下手，来治疗COPD药物。阿斯利康和安进共同研发的TSLP单抗——tezepelumab便是典例。TSLP全称是胸腺基质淋巴细胞生成素，是一个较为典型的炎症因子，被归为IL-2家族，且处于免疫反应较为上游的位置，可以激活下游的诸多炎症因子的释放。研究表明其血液浓度与哮喘的严重程度呈正相关，而这也是tezepelumab第一个获批的适应症。2021年12月，其获得FDA批准上市，用于哮喘的治疗。
（图片来源：药闻窗）tezepelumab目前在COPD的研究中处于临床II期的阶段。且根据今年的安进半年报显示，该药获得了FDA的突破性疗法认定，作为附加维持疗法，用于治疗中度至极重度COPD患者。根据IIa期名为COURSE的试验，与安慰剂相比，在血液嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥150细胞/µL的患者中，tezepelumab与安慰剂相比，中度或重度COPD恶化发生率在数值上减少了37%。研究显示，约65% COPD患者的BEC≥150细胞/μL。在BEC≥300细胞/μL的患者中，tezepelumab导致中度或重度COPD恶化的发生率在数值上减少了46%。这为其在临床III期试验进一步验证上提供了扎实基础。除了COPD单抗之外，另一在COPD适应症上广泛探索的靶点是IL-4Rα。该药同样是先在哮喘适应症上开辟，然后在此基础上向COPD拓展。这个靶点的代表单抗是赛诺菲的度普利尤单抗，其于今年9月28日宣布获得FDA批准，用于以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的COPD患者的附加维持治疗，包括已经联合使用ICS、LABA和LAMA的患者。目前，国内对IL-4α单抗推进最快的当属康诺亚，CM310的特异性皮炎适应症已经获批，哮喘适应症和COPD适应症均处于II/III期临床试验阶段。该药的国内权益被石药集团引入。此外，值得注意的是，信达布局了IL-4Rα/TSLP的双抗——IBI3002，目前还在推进哮喘适应症的临床I期试验。除此之外，智翔金泰的TSLP双表位双抗——GR2002也值得关注，目前也处于临床I期阶段。通过目前COPD的市场我们可以看到，目前众多在市场上主要用于哮喘的大分子单抗，以TSLP和IL-4Rα为代表，都会尝试在COPD这一适应症上拓展。哮喘目前主要和过敏反应挂钩，过敏反应是炎症因子主导的。而COPD这一慢性肺病，主要和气道不畅以及炎症因子两方面相关，前者主要需要通畅气道的药物，后者主要需要抑制炎症的药物。通畅气道方面，前一代的疗法主要是LABA和LAMA，这也是目前大分子单抗主要用于这两者联用，附加维持治疗的原因，而抑制炎症方面，上一个时代靠的是糖皮质激素，近十年则有层出不穷的单抗问世。从这一点来看，目前能够同时兼顾二者，且靶点在下游，对COPD最精准的，还是Ensifentrine。况且该药亲和PDE3的程度是PDE4的3700倍，从亲和力方面推测，该药的平滑肌舒张，即扩张气道方面的作用是主要的。从这个角度来说，未来该药的一个非常重要的想象力在于和目前以TSLP为靶点的单抗联用，使得抗炎作用得到进一步加强。从这个角度来说，Verona被TSLP或者IL-4Rα类型单抗重点布局的MNC收购，是非常有可能的事情。结语：COPD这类疾病与自免有许多相似之处，所幸目前Ensifentrine上市，给了该疾病众多不一样的可能。此前老三样药物的复方制剂能否被迭代，最近十年出现的新型创新药能否在COPD上对原先药物进行降维打击，还需要未来市场进一步的检验。
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