【Cell 】 通过保守的隐蔽口袋靶向K-Ras以外的多种GTP酶

大家好，本周介绍一篇发表在Cell上的文章“Targeting Ras-, Rho-, and Rab-family GTPases via a conserved cryptic pocket”，通讯作者是来自加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授，其主要研究方向是利用化学遗传学等工具开发细胞代谢关键蛋白（尤其是激酶和GTP酶家族）的靶向小分子。 但在本文中，作者通过序列和结构比对系统地分析了GTP 酶家族的Ras、Rho和 Rab家族成员，发现大量GTP酶中均存在可靶向的Switch II口袋，尽管其他成员与K-Ras的序列同源性有限，但Switch II口袋的关键元件在 GTP 酶的 Ras、Rho 和 Rab 家族中是保守的，使研究者有望靶向这些GTP酶。 在实验中，作者选取了十种在过去研究中已经被优化以靶向治疗K-Ras（G12C）驱动肿瘤的Switch II口袋抑制剂，并将K-Ras中的G12C突变引入到与其具有结构相似性的同源甘氨酸上，以测试抑制剂的靶向效果。