ACS Nano（IF15.8）丨靶向小胶质细胞膜包被的MicroRNA纳米海绵可介导胶质母细胞瘤的抑制

胶质母细胞瘤小胶质细胞膜包被胶质母细胞

锐博生物

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Using a riboSCRIPT Reverse Transcription Kit (RIBOBIO, C11027-2) to synthesize the cDNA of miR. qPCR was performed by using the riboSCRIPT Reverse Transcription Kit and Bulge-Loop miRNA qRT-PCR Starter Kit (RIBOBIO, C10211-2).

GBM是原发性恶性脑肿瘤中最普遍和最具侵袭性的一种，其5年生存率约为5.8%。目前GBM临床治疗的疗效受到BBB的存在、GBM的浸润生长特性以及肿瘤微环境（TME）的异质性等挑战的显著限制。这凸显了对创新治疗方法的迫切需求，以有效解决GBM。MiRs是由20-24个核苷酸组成的小RNA序列，在GBM的发展中起重要作用。miRs的功能障碍通过促进互补mRNA的降解或抑制其转录导致肿瘤细胞增殖和存活；靶向miRs已成为GBM的一种有前途的治疗方法。研究人员已经确定了200多种调节神经胶质瘤生成，影响细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成和免疫抑制微环境的miRs。例如，miR-9促进血管生成和肿瘤发生；miR-21在GBM中经常上调，与肿瘤细胞侵袭、抗凋亡、化疗耐药和巨噬细胞极化有关；miR-215增强侵袭和迁移，帮助胶质瘤细胞适应缺氧条件；和miR-221/222在GBM中过表达，是细胞周期进程、侵袭和细胞凋亡的关键调节因子。研究表明，递送anti-miR寡核苷酸以抑制细胞内的miR活性是GBM治疗的有效方法。例如，利用白蛋白作为“Trojan horse”来传递anti-miR-21，可抑制miR-21活性以消除肿瘤细胞。使用模拟病毒的纳米凝胶递送miR-155，对小胶质细胞和巨噬细胞进行重编程以进行GBM治疗。然而，鉴于GBM肿瘤发生的复杂过程和各种miRs的参与，靶向GBM的单个miR可能不足以完全抑制肿瘤生长。肿瘤可能通过调节miRs的表达或其他代偿机制抵消特异性anti-miRs的中和作用，并产生对治疗的耐药性。此外，miRs不仅有助于GBM的直接进展，还有助于创造有利的低氧和免疫抑制环境，从而加速肿瘤生长。因此，开发一种可以同时靶向多个miRs的治疗方法，解决GBM存活和进展的各个方面，为增强GBM治疗策略提供了一条有希望的途径。

BBB的存在是GBM治疗的主要挑战，因为它限制了大多数抗癌药物的渗透。即使是可以跨越BBB的药物也往往缺乏对GBM的精确靶向能力，从而导致不必要的副作用和治疗效果降低。因此，开发具有良好BBB渗透性和GBM微环境靶向能力的策略可能是GBM治疗的关键。利用仿生策略，最近的进展集中在利用天然细胞膜功能化纳米颗粒，以靶向递送治疗剂。这些膜伪装的纳米颗粒将其源细胞的生物学特性与合成材料的独特物理化学特性相结合，提供了一种可行的药物递送方法。值得注意的是，研究表明，小胶质细胞是GBM微环境中一种普遍存在的免疫细胞类型，可以有效地穿过BBB并通过CX3CL1/CX3CR1和CSF1/CSF1R信号轴特异性靶向GBM区域。通过用小胶质细胞膜（如BM）掩盖递送系统，这些系统突破BBB并准确靶向GBM微环境的能力可以大大增强，从而有可能提高GBM疗法的疗效。

近日，ACS Nano期刊发表了一篇题为Targeted Microglial Membrane-Coated MicroRNA Nanosponge Mediates Inhibition of Glioblastoma的研究论文。该研究报道了一种可有效穿过BBB的小胶质细胞膜包被的MicroRNA（BM@miR）纳米海绵，其能够特异性捕获和靶向参与GBM肿瘤生长、迁移、侵袭、血管生成和免疫抑制微环境创建的多个miRs，可显著抑制GBM进展并调节免疫系统以全面根除GBM。强调了靶向与肿瘤存活相关的多个miRs以进行有效治疗的重要性。

在这项研究中，研究人员开发了一种BM包被的miR纳米海绵（BM@miR-nanosponge），能够有效穿过BBB并靶向GBM微环境。BM@miR纳米海绵在肿瘤部位积累后，吸收miR-9、miR-21、miR-215和miR-221，协同抑制GBM生长，抑制血管生成，诱导细胞凋亡，减轻免疫抑制TME，激活免疫细胞，全面治疗GBM。结果表明，BM@miR-纳米海绵显著延长了携带GBM小鼠的中位生存时间，与目前GBM的一线临床药物TMZ相比，显示出优越的治疗效果，表明其进一步开发的潜力。尽管如此，这些策略仍然存在挑战；例如，miR靶标的选择可以进一步优化。虽然该研究目前的工作表明，通过BM@miR-纳米海绵靶向miR-9、miR-21、miR-215和miR-221是精确治疗GBM的一种有希望的策略，但其他miRs也可能在GBM发展中发挥重要作用。需要进一步的研究来优化纳米海绵系统的miR靶点选择，以最大限度地发挥其治疗潜力。此外，除了BV2细胞外，巨噬细胞和中性粒细胞等其他细胞也表现出显著的BBB穿越和GBM靶向能力。基于GBM亚型设计细胞膜包被的纳米海绵可能会进一步提高治疗效果。此外，将开发的纳米海绵系统与其他疗法（例如化疗）相结合进行联合治疗的潜力值得研究，以进一步改善治疗结果。