Cell（IF45.5）丨裂谷热病毒重塑E3泛素连接酶促进病毒复制的新机制

作为专性细胞内病原体，病毒通过编码策略靶向细胞蛋白（如宿主限制因子或免疫信号分子）进行降解以促进病毒复制。这可以通过直接降解细胞蛋白的病毒编码蛋白酶来实现。或者，病毒可以编码具有E3泛素连接酶活性的蛋白，例如疱疹病毒编码的病毒复制和转录激活因子（RTA）和潜伏期相关核抗原（LANA），利用宿主泛素-蛋白酶系统降解细胞蛋白。然而，对于编码能力非常有限的小RNA病毒，劫持和重塑宿主泛素-蛋白酶体降解机制以降解目标蛋白比编码病毒蛋白酶或E3泛素连接酶更具“成本效益”。目前尚不清楚病毒是否可以编码一个有组织的结构来重塑宿主泛素-蛋白酶体降解机制，以有效降解靶蛋白。

裂谷热病毒（RVFV）是一种蚊媒病毒，属于Phenuiviridae科（Bunyavirales目）的Phlebovirus属。裂谷热病毒感染一系列家畜和野生动物，包括牛、羊、骆驼和猴子。人类可通过接触受感染动物的体液、血液或器官，或被感染了RVFV的蚊子叮咬而感染RVFV。人类感染裂谷热病毒的严重疾病表现包括出血热和脑炎，这可能导致出现神经系统疾病的患者死亡率高达50%。由于裂谷热病毒可能引起大流行性传播，并且缺乏临床批准的疫苗或抗病毒药物供人使用，因此世界卫生组织（WHO）将裂谷热病毒列为优先病原体。

非结构蛋白NSs是RVFV的主要毒力因子，对病毒发病机制至关重要。在感染的动物模型中，NSs缺失的重组RVFV显示病毒复制和致死率显著降低，证实了其在介导病毒发病机制中的关键作用。NSs的一个显著特征是它在受感染细胞的细胞核中形成纤维状结构。NSs纤维状结构形成的潜在机制以及NSs纤维状结构如何调节RVFV毒力仍然是未知的。在NSs介导的毒力机制中，抑制宿主一般转录对于将蛋白质合成重定向到病毒蛋白和抑制干扰素（IFN）的产生是很重要的。然而，NSs触发的宿主转录抑制的深层机制及其如何影响RVFV感染仍不清楚。

近日，Cell期刊在线发表了一篇题为Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3 ligase to promote viral replication的研究论文。该研究报道了裂谷热病毒的非结构蛋白NSs形成纤维状E3连接酶来触发目标蛋白的有效降解。提供了NSs纤维状结构形成的高分辨率结构细节，并揭示了其促进RVFV发病的分子机制。这些信息将有助于开发靶向NSs蛋白的特异性抗RVFV药物。

本研究中，研究人员用全长NSs蛋白在体外重建了NSs原纤维，并使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）表征了NSs原纤维的结构细节，分辨率达到2.9-Å。确定了决定NSs纤维状结构形成的关键残基。进一步研究表明，NSs丝状寡聚体，而不是NSs单体，与F-box蛋白3（FBXO3）结合，形成NSs-FBXO3 E3连接酶。重塑的NSs-FBXO3 E3连接酶通过NSs-P62相互作用靶向转录因子IIH（TFIIH）复合物，导致TFIIH复合物降解并阻断抗病毒免疫应答。使用RVFV感染的小鼠模型，研究人员发现NSs纤维状的形成对于体内病毒复制和发病机制至关重要。此外，NSs可以被改造成靶向其他蛋白质进行降解，作为一种多功能的靶向蛋白质降解剂。这些结果表明，毒力因子可以形成重塑的纤维状降解机制，以诱导细胞蛋白质有组织和有效地降解，从而促进病毒感染。

机制模型示意图

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01026-2