HR+乳腺癌患者既往治疗以内分泌治疗为主，部分还需联合化疗。近年来，随着内分泌靶向药物的相继问世，治疗策略出现了突破性变革，如CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-转移性乳腺癌的优选治疗方案。在晚期二线研究中，III期MONALEESA-3、PALOMA-3、MONARCH-2和DAWNA-1共同验证了CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败人群的治疗获益^[1]。

其中MONARCH 2研究大约纳入70%的芳香化酶抑制剂（AI）经治人群，结果证实阿贝西利+氟维司群相较单药氟维司群能明显延长PFS^[2]。并且MONARCHplus研究纳入了他莫昔芬（TAM）和AI治疗失败的两组人群，研究显示，无论阿贝西利联合非甾体AI还是联合氟维司群均可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS和ORR^[3]。基于此，NMPA批准阿贝西利联合AI作为绝经后患者的初始内分泌治疗，同时批准联合氟维司群用于既往内分泌治疗后疾病进展的患者。

本案例患者晚期一线接受依西美坦（甾体类AI）单药治疗，晚期二线选择阿贝西利+氟维司群治疗具有充分循证依据，符合临床实践。但是用药过程中，尤其对于贫血患者，需要特别关注阿贝西利治疗相关静脉血栓栓塞不良事件的发生，避免造成治疗中断。

内分泌治疗耐药是HR+乳腺癌患者面临的一大难题，尤其对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗耐药患者，后续治疗尚无标准推荐方案。对于内分泌敏感人群而言，可继续接受以内分泌为基础的靶向联合内分泌疗法，但是对于既往接受过两线内分泌±靶向治疗的患者而言，往往不能继续从靶向联合内分泌治疗中获益。在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，HER2低表达患者约占55%-65%^[4]。根据2024年CSCO指南推荐^[5]，若HR+/HER2低表达乳腺癌患者为CDK4/6抑制剂经治人群，则T-DXd应作为首选II级推荐方案（1A）。

在其关键III期DESTINY-Breast04（DB04）研究^[6]中，纳入了超过70%的CDK4/6抑制剂经治人群。结果显示，T-DXd的中位PFS（BICR）长达10.1个月，近2倍于化疗组（5.4个月，HR=0.51），中位总生存期（OS）长达23.9个月，较化疗组（17.5个月，HR=0.64）改善约6个月，并且客观缓解率（ORR）高达52.6%，是化疗组16.3%的3倍多。亚组分析显示，CDK4/6抑制剂经治人群具有一致获益趋势，其中位PFS是化疗组的近2倍（10.0个月 vs 5.4个月，HR=0.55）^[7]。

图1. DB04研究HR+/HER2低表达人群的PFS和OS数据

DESTINY-Breast06（DB06）研究^[8,9]旨在探索T-DXd与化疗对HR+/HER2低表达或HER2-ultralow（IHC 0伴有膜染色）晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究结果近期正式发表于《新英格兰医学杂志》，共入组了84.9%在转移性疾病阶段接受过≥2线内分泌±靶向治疗和88.6%的CDK4/6抑制剂经治患者。在主要试验人群，即HR+/HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）患者中，与化疗组相比，T-DXd组在PFS（BICR）方面表现出统计学显著且具有临床意义的改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，P＜0.001）。并且亚组分析显示，在IHC 1+/IHC 2+且ISH-、是否接受过CDK4/6抑制剂治疗、转移性阶段不同内分泌治疗线数、原发性/继发性耐药等亚组患者中，均观察到一致的PFS（BICR评估）获益趋势。尽管截至分析时，OS数据尚未成熟。但相比化疗组，T-DXd在HER2低表达（12个月OS率分别为87.6% vs 81.7%，HR=0.83，95% CI 0.66-1.05）人群中已显示出积极的OS获益趋势。此外，T-DXd组确认的ORR近乎于化疗组的两倍（56.5% vs 32.2%）。这些研究成果均为T-DXd用于HR+/HER2低表达晚期乳腺癌提供了重要的循证支持。

图2. DB06研究HER2低表达人群PFS数据（BICR评估）

本案例患者在历经内分泌单药治疗、CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后，疾病出现复发。随后，患者接受T-DXd进行晚期三线解救治疗，这是一项典型的晚期两线内分泌经治人群，在内分泌难治后接受T-DXd治疗的典型病例，从真实世界角度验证了这一治疗模式的合理性，对于临床具有重要借鉴意义。