【JMC】一种新型选择性降解MLK3降解剂

在过去的几十年里，研究人员们已经设计了几种小分子抑制剂来靶向 MLK3 和其他 MLK 家族成员，如 CEP1347 等，已被作为新的研究抗癌药物，但这些化合物的使用受到其低特异性的限制。 针对此类抑制剂的使用缺陷，研究者们以 CEP1347 为药效团，设计并合成了 8 种由 CEP1347 和 E3 泛素连接酶 VHL 配体组成的 PROTACs ，并偶联了不同的连接体( CEP1347-VHL-01−CEP1347-VHL-08 )。 为了确定实现有效降解 MLK3 的最佳连接体长度，研究者们利用 免疫印迹检测多西环素( DOX )诱导的 MLK3 过表达(分别为 A375_MLK3 和 HCC1806_MLK3 )的 A375 和 HCC1806 细胞株，评估合成的 PROTACs 化合物对 MLK3 的降解效率，其中发现化合物 CEP1347-VHL-02 可以实现对 MLK3 的有效降解。