凯地医疗NKG2D-CAR-T联合纳米凝胶改善肿瘤TME治疗黑色素瘤新突破

南京凯地医疗技术有限公司是一家处于临床阶段的新药研发公司，致力于开发下一代CAR-T细胞免疫疗法。凯地医疗近日宣布，与中国药科大学吕慧侠教授团队合作在《International Journal of Biological Macromolecules》国际权威期刊上发表一项题为“Thermosensitive hyaluronic acid-manganese-capsaicin complex nanogel improving NKG2D/CAR-T melanoma treatment through adjusting tumor microenvironment.”临床前研究成果。

恶性黑色素瘤（MM）是最具侵袭性的肿瘤之一，作为一种难治性恶性肿瘤，在晚期具有很高的死亡率；MM IV期患者的5年总生存率仅为22.5%。皮肤多发性骨髓瘤是最常见的类型，但它通常发生在特殊区域（例如脚趾之间以及手掌、脚掌、头皮或生殖器上的空间），导致手术切除几乎不合适，尤其是在导致畸形和器官损失不可避免的情况下。对于MM治疗，通过瘤内注射CAR-T注射，不仅可以降低脱靶的可能性毒性，但也会增加CAR-T细胞的局部浓度。然而，肿瘤内注射应考虑两个问题CAR-T细胞。（1）特异性抗原在肿瘤细胞上的表达应增加以确保CAR-T的识别和激活细胞。（2）恶劣的肿瘤微环境（TME），如缺氧应改善致密的间质基质，以确保生存以及CAR-T细胞的扩增。

NKG2D-CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤和多种实体肿瘤(包括胶质母细胞瘤、肝癌和胃癌等)的临床前模型中具有良好的治疗效果和潜在的应用价值。NKG2DL被认为在介导抗癌免疫反应的激活，及其下调表达是肿瘤细胞常用的策略以避免被免疫细胞猎杀。因此，在瘤内注射前增加肿瘤细胞上NKG2DLs的表达可以增强NKG2D/CAR-T细胞抗肿瘤活性，将是一种有前景的治疗黑色素瘤的方法。肿瘤微环境TME参与黑色素瘤的所有阶段耐药性的产生和出现。锰（Mn）不仅可以通过产生氧气来减少TME缺氧应激及Fenton-like反应对癌症细胞的杀伤作用，同时也显著上调癌症细胞NKG2DL的表达。

研究结果表明，构建的HA-Mn-CAP复合纳米凝胶表现出抗肿瘤能力，并显著刺激了A375细胞上MICA/B和ULBP2/5/6的表达。HA-Mn-CAP凝胶和NKG2D/CAR-T的顺序给药改善了T细胞的浸润，特别是肿瘤部位的CD8+细胞数量，并抑制了肿瘤生长、肿瘤细胞增殖和黑色素瘤NSG小鼠模型中的新生血管生成。NKG2D-CAR-T（KD-025）联合复合纳米凝胶治疗具有优越的抗肿瘤效果，预示CAR-T细胞疗法与化疗等联合使用在提高实体瘤临床应用具有巨大潜力。

关于 | 凯地医疗

凯地医疗是一家处于临床阶段的新药研发公司，公司致力于全球领先合成生物学技术平台开发实体肿瘤患者临床未满足需求的新型细胞药物。依托公司自主CAR文库筛选平台—KD-SmCAR™，凯地医疗已成功开发多条针对实体肿瘤的细胞新药管线，含自体及异体CAR-T。目前已申报CAR相关中美专利30余件，获授权专利16件，其中核心管线KD-025\KD-496等专利均为中美首次授权。

靶向NKG2DL适应症为肝癌、结直肠癌等的KD-025 CAR-T产品开发成果先后在国际肿瘤免疫治疗权威杂志《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》《Cancer Immunology Research》《Cancer Sciences》及美国肿瘤临床年会ASCO多次发表。早前开展的KD-025 CAR-T IIT临床试验已完成低剂量给药，无明显毒副反应，产品安全有效，并获国内首个靶向NKG2DL实体瘤 CAR-T (KD-025)细胞注射液 IND 临床批件，目前正在与多家合作单位合作推进KD-025注册一期临床，此外公司核心产品全球首个新型双靶向CAR-T（KD-496）细胞注射液成功进入IIT临床阶段，已完成首例胰腺癌临床患者给药。