第36轮长征疑难肿瘤MTB会议丨探讨dMMR肠癌免疫治疗耐药后的治疗选择

tumor dMMR肠癌免疫治疗耐药

燃石医学

10/08

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第36轮长征疑难肿瘤MTB

9月11日，第36轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。长征医院MTB会议由海军军医大学附属长征医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。本次MTB讨论的病例由临床专家焦晓栋教授、王湛教授带来，同时参与本次讨论的有燃石医学王晶博士等分子生物学专家，以及众多肿瘤科临床医生。

患者基本病情

患者女性，61岁；结肠癌术后8年余。

因“发现左下侧颈部肿物4天”于2016-08-11在我院五官科行颈淋巴结清扫术。术后病理诊断为“左半结肠”粘液腺癌，浸润至浆膜外脂肪组织中；肠系膜淋巴结(7/9)见癌转移。

术后于2016-09-23至2017-03-18按“奥沙利铂+希罗达”方案共化疗8次。2017-10月复查癌胚抗原稍增高。2018-10-26 PET-CT检查示：肝右叶下段转移瘤，左肺下叶后基底段胸膜下结节，需警惕转移瘤可能。

2018-11-08开始行爱必妥+奥沙利铂+5-FU+CF方案化疗，影像学疗效评估为SD。2019-02-11，肿瘤标记物升高，且影像学为增大SD趋势，行淋巴结穿刺活检并送二代基因测序及免疫组化检查。基因检测显示患者TMB达到407个突变/Mb，同时MSI-H。2019-03-05至2019-09-20行12周期化疗，方案为安维汀+伊立替康+5-FU+CF方案，疾病评估稳定。

2019-10-12起更换为帕博利珠单抗免疫治疗，治疗后患者一般情况改善，肿瘤标记物明显下降，2020-03月复查疗效评估SD。2020-06 月CT提示腹膜后淋巴结较前略缩小，疗效评价SD（缩小）。经MTB讨论后建议在免疫基础上增加瑞戈非尼靶向治疗，2020-12-08影像学检查疗效评价SD（缩小）。

2023-02癌胚抗原较前升高。PET-CT检查结果提示左肺下叶结节考虑为转移瘤，疾病较前进展。2023-02-15，开始行25次放射治疗，同时予以斯鲁利单抗单药治疗。2024-06-04，胸部CT平扫+增强三维提示右肺转移可能。入院后排除手术禁忌后于2024-06-04在全麻下行单孔胸腔镜下右肺下叶切除术+肺修补术+粘连烙断术。手术顺利，予以出院。

基因检测结果

讨论问题

1.MSI-H肠癌免疫治疗耐药的机制？

2.患者后续治疗应对策略？

分子生物学分析：（王晶）

1.MSI-H肠癌免疫治疗耐药的机制？

抗 PD-1疗法的耐药机制包括已建立的免疫机制异常，如新抗原丢失、抗原呈递和干扰素信号缺陷、缺乏B7-H1 (PD-L1)表达、局部免疫功能障碍和新机制如肠道微生物群、表观遗传学异常和代谢变化等 ^[1]。目前在结直肠癌免疫耐药后已发现B2M和 MHC-I 突变导致抗原呈递过程功能障碍、JAK2 和 STAT 改变导致的干扰素信号传导受损等机制^[2]。

早期在黑色素瘤中的研究表明，IFN-γ信号缺失的黑色素瘤患者对伊匹木单抗缺乏反应^[3]。2/4 例转移性黑色素瘤患者PD-1耐药后出现Janus激酶JAK1/2的功能丧失突变^[4]。在MSI-H/dMMR的肠癌中，有研究^[5]发现JAK 纯合缺失可能与抗 PD-1治疗的耐药性有关。另一项回顾性探索性研究中^[6]，4名MSI-H患者携带单一的JAK1 功能丧失突变，但并未影响免疫治疗的临床反应。表明JAK1/2 的双等位基因缺失比突变更好的预测免疫疗效。据报道，B2M突变在dMMR肠癌中显著富集，且通常与B2M表达缺失有关^[7]。已有研究发现黑色素瘤中B2M的突变、缺失或杂合性缺失与对ICB治疗的耐药性有关^[8-9]。然而，B2M突变/缺失型的肠癌患者却能够从ICB治疗中获益^[7]。因此，在肠癌中关于免疫检查点抑制剂（ICB）的耐药机制还需要进一步探索。

从患者当前检测结果出发，推测TMB/新抗原数量减少以及检出多个JAK2 LOF突变可能与当前免疫治疗耐药有关。

2.患者后续治疗应对策略？

依据结肠癌NCCN指南（2024.V5）^[10]，dMMR可切除的异时性转移肠癌在免疫治疗进展后如病灶可切除，则建议切除后选择观察或系统治疗±生物治疗。鉴于患者新检出KRAS G60D突变，体外研究表明该突变为激活突变^[11]，相比野生型能够增加MAPK通路活性。因此，系统治疗建议选择化疗±贝伐单抗方案。

其他能够克服免疫治疗耐药的潜在途径还包括^[12-13]：a.抗PD-1或抗PD-L1抑制剂再挑战; b.联合其他免疫检查点抑制剂; c.联合化疗或放疗; d.肿瘤疫苗和其他可能增加新抗原呈递的药物; e. 过继细胞疗法（ACT）或f. 粪便微生物群移植。最新研究表明^[14]，具核梭杆菌衍生的琥珀酸能够诱导结直肠癌对免疫治疗的抵抗，并且抗生素甲硝唑治疗可降低肠道中的具核梭杆菌丰度，使肿瘤对免疫疗法重新敏感。

靶向治疗方面具体证据如下：

PARP抑制剂：Bhamidipati 等人^[15]报道了6 名携带BRCA突变的CRC患者后线接受PARPi单药治疗后均发生疾病进展。1例携带BRCA2胚系突变的mCRC患者接受奥拉帕利+替雷利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后获得了5.4个月的PFS，生存期超过26个月^[16]。一项II期篮子研究^[17]中共有31名转移性pMMR患者接受durvalumab+奥拉帕利或西地尼布治疗，在28名可评估的患者中，25 名出现病情进展。表明ICB联合PARP抑制剂在pMMR-CRC中似乎抗肿瘤活性有限，但在dMMR的结直肠癌中罕有相关报道。
PD-1联合MEK抑制剂：IMblaze 370 III期研究^[18]结果显示，阿替利珠单抗+考比替尼联合方案和瑞戈非尼标准三线治疗在肠癌中的疗效相似。因研究纳入的MSI-H患者数量较少（n=6），亚组分析也未能明确MSI-H患者最佳获益方式。
抗血管联合免疫治疗：探索性研究表明，相比MSS型肠癌，MSI-H的患者更有可能从抗 VEGF 治疗中获益。II期 REGPEM-CRC-01 研究旨在评估瑞戈非尼+帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR型晚期肠癌一线治疗的价值，该研究正在进行中，预期能够使中位 PFS从 16个月提高到28个月^[19]。

3.后续治疗建议及总结：

依据肠癌NCCN指南，当前免疫治疗进展、经转移灶切除后建议观察或考虑系统治疗（化疗±贝伐为主）；

目前，关于肠癌ICB耐药机制尚未完全明确，克服耐药的潜在途径也多在探索中，一些新兴疗法如可及也可考虑；

靶向治疗方面，PARPi单药疗效一般且研究较少，需要谨慎选择；联合PD-L1抑制剂在pMMR肠癌患者中效果也不太理想，在dMMR肠癌中的研究尚在探索中；瑞戈非尼联合免疫治疗的REGPEM-CRC-01 研究值得期待。

临床团队分析和方案选择

王湛教授：该患者肺部病灶手术切除后，目前使用免疫在维持。结合上述分析，PARP抑制剂可能是后续治疗可干预的手段之一，联合免疫治疗理论上也具有可行性；此外，近期在Science发表了两篇关于使用JAK抑制剂逆转免疫耐药的文章，分别在肺癌和淋巴瘤中。然而目前在肠癌中还是空白，这也让我们联想到是否有使用JAK抑制剂的可能性。

柳珂教授：之前我们曾讨论过一个林奇综合征患者使用免疫治疗的案例，患者也检出了众多HRR通路相关变异。后续使用PARP抑制剂联合免疫治疗的可行性也被认真考虑过。通过前面分享的数据我们发现，该方案在pMMR的患者中表现不尽人意，但在dMMR肠癌中还缺乏相关数据，值得进一步考虑。

焦晓栋教授：最早在处理免疫相关不良反应的时候，我们曾经有使用JAK抑制剂托法替布的经验，该药物能够治疗免疫相关的炎症。起初我们认为它是抑制免疫反应的，但听了王教授提到的两篇Science文章，我们对于JAK抑制剂联合免疫能起到联合抗肿瘤的功效也很震惊。同时，对于JAK1/2失活的潜在影响也不甚明确。

张丁博士：首先，JAK1、JAK2与PD-L1在同一染色体上且位置相邻，当JAK2高表达时通常PD-L1也高表达，此时它是一个有利于免疫的因素；然而当JAK2发生失活突变时，也会影响到PD-L1的表达，可能是一个免疫耐药因素。其次，肠癌中有研究发现KRAS G12D突变与TMB水平下降有关，我们看到该患者新出现了一个KRAS G60D突变，因此推测患者TMB下降可能与此有关。第三，患者存在POLE突变，MSI-H，同时又存在BRCA、ATM等HRR通路突变，综上推断联合PARP抑制剂可能会有效果。

专家总结

臧教授总结：通过该病例的讨论，我们受益良多。该患者有来自于同一个平台的两份非常完整的检测报告，间隔5年，很好的展示了肿瘤耐药和演进的过程。治疗方面，首先针对新增的、潜在具有功能的KRAS突变，有没有新型的泛KRAS抑制剂可以尝试或许值得考虑；其次，鉴于患者局部干预（手术）效果较好，且表现为MSI-H，建议继续维持当前免疫治疗。也可以考虑定期进行血检监测疾病变化，再决定下一步干预措施。如果TMB持续增高，可以考虑使用PARP抑制剂；若TMB呈下降趋势，提示免疫耐药机制可能加重，或许调整为化疗±免疫是更好的选择。

参考文献

1.Annu Rev Immunol. 2022 Apr 26;40:45-74.

2.Br J Cancer. 2019 Nov;121(10):809-818.

3.Cell. 2016 Oct 6;167(2):397-404.e9.

4.N Engl J Med. 2016 Sep 1;375(9):819-29.

5.Genome Med. 2017 May 24;9(1):46.

6.Kopetz, S et al, AACR, 2018

7.JCO Precis Oncol. 2019;3:PO.18.00321.

8.J Clin Oncol. 2022 Aug 20;40(24):2735-2750.

9.Nat Commun. 2017 Oct 26;8(1):1136.

10.NCCN Guidelines Version 5.2024 Colon Cancer

11.Clin Cancer Res. 2021 Aug 15;27(16):4587-4598.

12.J Clin Oncol. 2022 Aug 20;40(24):2735-2750

13.Front Immunol. 2022 Sep 27;13:1016646.

14.Cell Host Microbe. 2023 May 10;31(5):781-797.e9.

15.Bhamidipati D, et al. 2024 ASCO

16.Life (Basel). 2023 May 15;13(5):1183.

17.Clin Colorectal Cancer. 2024 Sep;23(3):272-284.

18.Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):e293.

19.2024 ASCO GI TPS238.

关于燃石医学

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