Angew Chem | 李超实验室利用化学全合成手段揭示天然抗生素amycolamicin/kibdelomycin的构效关系

此外，近十余年来，关于AMM和KBD的化学结构始终存在争议，因为其相同的化学结构却拥有很大差别的NMR谱图。2021年，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的李超课题组首次完成了AMM和KBD的全合成，确认了AMM的化学结构（图1），并首次证明了KBD实际上是AMM的盐形式（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 21258）。

AMM与KBD的化学结构关系

近日，该课题组与北京大学人民医院的王辉教授课题组合作，以此前开发的汇聚式全合成路线为基础，系统性地解析了AMM/KBD的构效关系 (图2)，并发现了一个具有更强抗菌活性和更佳安全性的类似物。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，题为"Establishing the Comprehensive Structure−Activity Relationship of the Natural Antibiotic Kibdelomycin/Amycolamicin"。

AMM/KBD结构-活性关系

在此项工作，作者首先对AMM/KBD的复杂结构进行了简化。抗菌活性评价表明，AMM/KBD分子中的五个片段(A/B/C/D/E)对其强效抗菌活性的保持都具有十分重要的作用，尽管片段A的脱除对AMM/KBD抗革兰氏阳性菌活性的影响相对较小(MICs = 24 g/mL)。其次，作者结合KBD与靶蛋白的共晶结构，对AMM/KBD的五个片段(A/B/C/D/E)分别进行了多位点的化学修饰。在对片段E的化学修饰过程中，作者发现了两个抗鲍曼不动杆菌（包括对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌）活性提高2倍的类似物（MICs由48 g/mL降低至24 g/mL）。这表明，对片段E的化学修饰有望开发出抗鲍曼不动杆菌活性更强的类似物。在对片段A中的乙酰基进行化学修饰过程中，作者利用CuAAC反应引入了多种芳香基团，以期来干扰靶标蛋白的二聚化，最终发现了一个与AMM/KBD抗革兰氏阳性菌活性相当的类似物48 (MICs = 0.252 g/mL)，以及一个抗革兰氏阳性菌活性显著提高的类似物52 (MICs = 0.1251 g/mL)。这些结果表明，AMM/KBD片段A中的乙酰基具有良好化学修饰潜力，通过对该位点进行修饰，极有可能开发出活性更强的类似物。

 类似物48和52的结构

接下来，他们对类似物48、52和AMM/KBD分别进行了进一步的细胞毒性、溶血毒性、细菌耐药突变和杀菌动力学等方面的评价。在细胞毒性评价实验中，类似物48和52均表现出了更低的细胞毒性，且类似物52对多种测试细胞的IC50均大于100 M。在溶血毒性评价实验中，类似物48和52均表现出了显著低于AMM/KBD的溶血活性，且具有十分低的溶血毒性(< 7% at 128 μg/mL)。上述安全性评价说明类似物48和52均具有十分优异的体外安全性。在细菌耐药突变评价中，类似物48和52均具有较低的突变保护浓度，且与AMM/KBD一样，同样展现出了强大的抑制细菌耐药突变的能力。在杀菌动力学评价实验中，类似物48和52在1×、2×、4和8MIC的条件下均展现出强效的杀菌能力。且在1×、2×、4MIC条件下孵育24 h后，类似物52展现出了比AMM/KBD更强的杀菌作用。

综上，本工作在天然产物全合成的基础上系统性地建立了天然抗生素AMM/KBD的构效关系，并发现了一个具有更强抗菌活性和更好安全性的类似物，为后续以AMM/KBD为基础的抗菌药物开发奠定了坚实的基础。

北京生命科学研究所李超课题组的博士生陈成龙和北京大学人民医院王辉课题组的尹玉瑶博士为本文共同第一作者，李超博士和王辉教授为共同通讯作者。其它作者还包括韩霆实验室的博士生陆盼睿和韩霆博士。本课题的受北京生命科学研究所、国家自然科学基金委、和清华大学支持。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202415439?af=R